Журн. „Ліки України”, 2004, №№ 11, 12; 2005, №№ 1 - 3

 

 

С. И. Матящук, Е. В. Эпштейн

 

 

Институт эндокринологии и обмена веществ им. В. П. Комиссаренко

 

АМН Украины, 04114, г. Киев

 

 Стратегия и тактика лечения больных с узловой патологией щитовидной железы.

 

Часть II: клиническое поведение различных типов карцином и долгосрочный прогноз.

 

 

В предыдущей части работы нами продемонстрировано, что щитовидная железа является одним из органов, наиболее чувствительных к канцерогенному воздействию внешнего облучения. Молодой возраст – один из основных факторов радиочувствительности, степень риска возникновения тиреоидного рака высокая, если возраст на момент облучения менее 15 лет [1]. Вследствие длительного латентного периода развития опухолей, лица, подвергнутые воздействию ионизирующего излучения в детском возрасте, должны наблюдаться в течение всей жизни. В случае обнаружения рака щитовидной железы используются стандартные протоколы лечения и наблюдения, которые подробно будут рассмотрены в последующих работах. Но, безусловно, основным вопросом, который волнует заболевшего и близким ему людей, вопрос, точный ответ на который позволяет врачу правильно выбрать тактику лечения и наблюдения, является прогноз. Каков же прогноз при раке щитовидной железы, от чего он зависит, какими факторами определяется, какие из них значимые, а какие второстепенные, какие сочетания факторов являются благоприятными, а какие - наоборот? В этой работе мы попытаемся это проанализировать.

Процент излеченности больных раком щитовидной железы очень высокий и долгосрочный прогноз для них, в целом, довольно благоприятный. Тем не менее, для некоторых больных существует вероятность рецидива заболевания и даже смертельного исхода. Результаты исследований позволили определить риск возникновения рецидива и летального исхода на основе прогностических факторов. Этих факторов много и они тесно взаимосвязаны. Для лучшего понимания этой взаимосвязи проведены исследования различных аспектов рака щитовидной железы – эпидемиологических, клинических, биологических, патоморфологических, в последние годы интенсивно развивается новое направление – молекулярная биология (изучение ДНК). Исследования показали, что только многофакторный анализ позволяет наиболее точно определить прогноз при этом заболевании. Ведущими эндокринологическими клиниками предложены различные комплексные системы оценки прогностических факторов, такие как AGES, AMES, MACIS и др. (рассмотрены ниже), которые, на основе результатов исследований выживаемости больных раком щитовидной железы за определенный промежуток времени, распределяют их на группы с разным прогнозом.

 

Причины смерти

Ежегодная смертность от рака щитовидной железы на 100.000 человек, согласно различным регистрам, составляет от 0.2 до 1.2 у мужчин и от 0.4 до 2.8 у женщин. В целом, уровень смертности от тиреоидного рака сравнительно низкий, он составляет менее 1% всех смертных случаев от злокачественных новообразований [2, 3].

В результате диссеминации клеток карциномы по лимфатическим и кровеносным сосудам образуются отдаленные метастазы (кожа, кости, в. т. ч. основание черепа, печень, легкие, головной мозг), которые являются главной причиной смерти от рака щитовидной железы. Смерть больных от локального распространения опухолевого процесса наблюдается значительно реже. У большинства из них инвазивно растущая карцинома повреждает и сдавливает трахею, сужение просвета которой приводит к острой дыхательной недостаточности, которая и является непосредственной причиной смерти [4, 5]. Кроме этого, смерть больного может наступить и в результате массивного кровотечения при инвазии опухоли в крупные кровеносные сосуды шеи [6, 7].

 

Отдельные прогностические факторы

Морфологическое строение опухоли. Как было рассмотрено в предыдущей работе [1], карциномы щитовидной железы существенно отличаются по своему морфологическому строению. Тип морфологического строения опухоли является наиболее значимым фактором, который определяет ее биологическое (клиническое) поведение, соответственно и прогноз. Прогноз у больных при высокодифференцированных, низкодифференцированных и недифференцированных формах рака щитовидной железы значительно отличается [8]. Если прогноз при дифференцированных карциномах (папиллярных и фолликулярных), в целом, благоприятный и пятилетняя выживаемость больных превышает 85% [9], то при низкодифференцированном раке, напр., инсулярной карциноме, она составляет менее 40% [10], а продолжительность жизни больных с недифференцированной (анапластической) карциномой, которая является одной из самых агрессивных злокачественных опухолей человека, только в исключительных случаях превышает 1 год и составляет, по разным оценкам, от 2 до 10 мес [11, 12, 13].

Высокодифференцированные карциномы. Сравнивая прогноз у больных с папиллярными и фолликулярными карциномами, необходимо отметить одно немаловажное обстоятельство : «сохраняется различный подход при дифференциальной диагностике папиллярной карциномы… Так, одни патоморфологи (при наличии соответствующих ядерных характеристик) относят опухоли фолликулярного или фолликулярно - папиллярного строения к папиллярной карциноме, в то время как другие – диагностируют опухоли подобного строения как фолликулярную карциному” [14, стр. 70]. Разночтения патоморфологов в трактовке этих типов опухолей, на наш взгляд, могут быть в основе различия результатов исследований по их сравнительному прогнозу. Так, одни специалисты считают, что в целом, прогноз при папиллярном раке лучше, чем при б?льшей части разновидностей фолликулярного [15]. Согласно данных Gyory F. и соавт. [16], общая 5 и 10-летняя выживаемость больных с папиллярными карциномами составила 93% и 89%, для фолликулярных карцином - 92% и 80%, соответственно. Другие исследователи получили обратные показатели : результаты аналогичной работы Tachikawa T. и соавт. [17] показали, что 5-летняя выживаемость при папиллярных карциномах составила 93%, 10-летняя - 88.8%, при фолликулярных – 93.5% (5 и 10-летняя). Подобные данные приводятся и рядом других клиник [18, 19].

На наш взгляд, небольшая разница в процентах в ту или иную сторону при папиллярном и фолликулярном раке с клинической точки зрения не имеет принципиального значения; значительно важнее тот факт, что в целом, дифференцированный рак, который составляет большую часть в структуре злокачественных опухолей щитовидной железы, у подавляющего большинства больных, действительно, не является фатальным заболеванием и может быть излечен с очень благоприятным долгосрочным прогнозом.

Вместе с тем, имеются данные, что одни гистологические разновидности дифференцированного рака имеют более, а другие - менее благоприятный прогноз. Так, среди папиллярных карцином высококлеточный, оксифильноклеточный и диффузно-склерозирующий варианты (т. н. «агрессивные» виды) считаются менее благоприятными, в то время как микрокарциномы и инкапсулированные формы протекают более благоприятно [9]. Marchesi M. и соавт. [19] сравнивали долгосрочный прогноз у больных с обычными и «агрессивными» видами папиллярного рака : в целом, при папиллярных карциномах 12-летняя выживаемость составила 96%, при этом у больных с типичными формами – 98%, с «агрессивными» - 83%.

Инкапсулированный вариант папиллярной карциномы. Инкапсулированные папиллярные карциномы составляют около 15% от числа папиллярных карцином [20, 21]. Этот вариант папиллярного рака представлен опухолями, окруженными собственной капсулой, что приближает их морфологическое строение к строению аденом. Они могут иметь различное гистологическое строение, чаще фолликулярное или с?лидное. Эти опухоли нередко сопровождаются признаками инвазивного роста как в собственную капсулу, так и за ее пределы. В отличие от фолликулярной карциномы, когда диагноз устанавливается только при окончательном патогистологическом исследовании на основании признаков инвазивного роста в капсулу опухоли или кровеносные сосуды капсулы, для диагноза «инкапсулированная папиллярная карцинома» достаточно наличие характерных изменений в ядрах опухолевых клеток [14].

Этот вариант папиллярной карциномы значительно реже сопровождается поражением регионарных лимфатических узлов. В нашем исследовании оно наблюдалось у 22% больных, в то время как при неинкапсулированных папиллярных карциномах - у 53% [21]. Эти данные согласуется с результатами других исследователей : регионарное метастазирование отмечено в 10 - 25% случаев при инкапсулированных и у 50% больных при неинкапсулированных папиллярных карциномах [14, 22].

Инкапсулированные папиллярные карциномы относят к тиреоидному раку с минимальным злокачественным потенциалом и прогноз при них считается одним из наиболее благоприятных [14, 20, 23]. Moreno A. и соавт. [22] исследовали выживаемость 163 больных с этой формой карцином : в течение 7 – 17 лет клинического наблюдения после операции не умер ни один больной.

Папиллярная микрокарцинома. Согласно гистологической классификации ВОЗ [24], это опухоль размером 1 см и менее. Она встречается чаще, чем клинически проявляемый рак [25]. Гистологически большинство микрокарцином представляют собой папиллярные опухоли. Они примерно с одинаковой частотой возникают как у мужчин, так и у женщин. Как свидетельствуют результаты аутопсийных исследований (исследование трупов), у взрослых всех возрастов частота возникновения микрокарцином распределена примерно одинаково [9].

До использования ультразвукового исследования опухоли размером менее 1 см редко обнаруживались при клиническом обследовании, в то же время они достаточно часто выявлялись при патоморфологическом исследовании щитовидной железы по поводу какой-либо другой патологии [25, 26]. По этой причине они получили еще одно название - «скрытый» рак. Некоторые специалисты используют также термины «малый» рак или «минимальный» рак, значение которых идентично термину «микрокарцинома».

Подавляющее большинство микрокарцином выявляется благодаря ультразвуковому исследованию и классифицируется как рак после проведения тонкоигольной пункционной биопсии с последующим цитологическим исследованием пунктата (ТАПБ). В нашем исследовании минимальный размер опухоли, которая была выявлена на дооперационном этапе (эхографически и цитологически) и затем верифицирована патоморфологически, составил 5 мм (неинкапсулированная папиллярная карцинома фолликулярно-с?лидного строения с метастазом в яремный лимфоузел у больного 13 лет).

В клинической оценке папиллярной микрокарциномы мнения исследователей разделились. Одни считают, что “… значительная часть бессимптомных опухолей щитовидной железы представляет собой отдельную форму новообразований, не способную к трансформации в потенциально опасные опухоли… Скрытая папиллярная карцинома является самостоятельной формой опухолей щитовидной железы, а не ранней стадией клинически значимых раков” [27, стр. 213, 215]. «Можно предположить, что папиллярная микрокарцинома возникает у молодых людей, но б?льшая часть этих опухолей регрессирует или не развивается в клинически диагностируемый рак» [9, стр. 54]. В работе Lang W. и соавт. [28] представлены результаты анализа более 1000 аутопсий : папиллярные микрокарциномы выявлены в 6.2% случаев. При этом многофокусный рост определялся в 46%, поражение регионарных лимфатических узлов – в 14% случаев. Тем не менее, авторы также считают, что эти новообразования не имеют тенденции к трансформации в клинически значимые опухоли (!). Достаточно своеобразное исследование провели японские специалисты [29]. С их точки зрения, исходя из того, что частота микрокарцином такая же, как при аутопсиях, они вместо оперативного лечения предложили только клиническое наблюдение 732 больным с микрокарциномами (по результатам эхографии и ТАПБ). После 5-летнего наблюдения оказалось, что 70% узлов не изменились, 10.2% увеличились и стали более 10 мм, а у 1.2% больных появились регионарные метастазы в лимфатические узлы. Впоследствии 626 больных все же были прооперированы. Патоморфологически регионарные метастаты выявлены у 50.5%, а многофокусный рост карциномы отмечен у 42.8% больных. Авторы приходят к выводу, что большинство микрокарцином не трансформируются в клинически значимые опухоли и при отсутствии прогрессирования могут только наблюдаться, хотя и сопровождаются высоким уровнем многофокусного роста и регионарного метастазирования (!?).

Большинство других исследователей придерживаются иного мнения - папиллярная микрокарцинома заслуживает такого же клинического внимания, как и опухоль с выраженными клиническими проявлениями [30], поскольку, согласно их результатов, не существует каких-либо морфологических [31] и клинических [32] отличий между опухолями менее и более 10 мм. «Микрокарциномы могут быть инкапсулированными и неинкапсулированными, с выраженными фиброзно - склеротическими изменениями и с отсутствием таковых, иметь как типичное папиллярное строение, так и фолликулярное с отдельными с?лидными или папиллярными участками… Папиллярная карцинома размером менее 1 см у детей нередко сочетается с выраженными инвазивными свойствами : экстратиреоидным распространением, признаками сосудистой инвазии, наличием регионарных и отдаленных метастазов, в связи с чем в настоящее время широко обсуждается вопрос о правомочности термина «папиллярная микрокарцинома» в отношении детей» [14, стр. 96].

Прогноз при папиллярной микрокарциноме исключительно благоприятный, как для общей выживаемости, так и для выживаемости без возникновения рецидивов [9, 14], но только в том случае, как особо подчеркивается в работе Falvo L. и соавт. [33], если проведено соответствующее начальное лечение - тотальная тиреоидэктомия.

Согласно данных различных исследований, выживаемость больных с микрокарциномами составила : 100% (5-летняя) [34], 98% (10-летняя) [35], 97.3% (13-летняя) [36] и 97% (15-летняя) [37]. Во всех случаях причиной смерти больных с микрокарциномами были отдаленные метастазы.

Фолликулярный вариант папиллярной карциномы (ФВПК). Этот вариант составляет более 30% от числа папиллярных карцином у взрослых [21], у детей он наблюдается несколько чаще – в 30 - 40% случаев. Морфологически при этой форме рака типичные папиллярные структуры могут быть единичными или полностью отсутствовать, главным отличительным признаком ФВПК являются характерные изменения в ядрах опухолевых клеток [14]. Большая часть этих карцином представляют собой инкапсулированные или частично инкапсулированные опухоли [21].

В отличие от изучения диагностики фолликулярного варианта папиллярной карциномы, которой посвящено достаточно много работ в области исследования ее цитологических (ТАПБ) и патоморфологических особенностей, клиническое поведение и прогноз этой формы тиреоидного рака исследованы мало. Согласно результатов наших исследований, уровень регионарного метастазирования при ФВПК, по сравнению с другими типами папиллярных карцином, был одним из наиболее низких. Так, среди гистологических разновидностей папиллярных карцином относительная частота поражения регионарных лимфоузлов распределилась следующим образом : папиллярно-солидные – 68%; папиллярно-фолликулярные – 53%; фолликулярно-солидные – 39%; типичный папиллярный вариант – 32%; фолликулярный вариант – 29% и солидный вариант – также 29% [21]. Относительно меньшая частота регионарного метастазирования при ФВПК по сравнению с типичным папиллярным вариантом (ТПВ) отмечается также и в ряде работ американских исследователей. Согласно результатов Tielens E. T. и соавт. [38], частота локального метастазирования у больных с ФВПК была меньше, а отдаленного – не превышала таковую при ТПВ. Как показали исследования  Jain M. и соавт. [39], фолликулярный вариант, по сравнению с типичным папиллярным, сопровождался также меньшей частой инвазии капсулы железы (5.6% против 11.4%), локального распространения в окружающие мягкие ткани (7.0% ~ 25.7%) и многофокусного роста (25.4% ~ 47.1%). Отсутствие отдаленных метастазов у больных с ФВПК (4% при ТПВ) подчеркивается в работах Evans H. L. [40] и Passler C. с соавт. [41]. Эти авторы провели также клиническое наблюдение больных с ФВПК в течение 10 лет : выживаемость составила 100%.

Таким образом, фолликулярный вариант папиллярной карциномы по своему клиническому поведению и прогнозу можно расценивать как один из наиболее благоприятных, однако, для большей уверенности в таком утверждении необходимы дальнейшие клинические исследования и долгосрочные наблюдения [39].

Солидный вариант папиллярной карциномы (СВПК). До недавних пор этот вариант папиллярной карциномы считался достаточно редким [42]. Однако, как показали последние исследования, он составил 37% от числа папиллярных карцином, связанных с облучением щитовидной железы в результате аварии на Чернобыльской АЭС и в настоящее время СВПК расценивается как радиационно индуцированный тиреоидный рак [43].

Морфологически при этом типе папиллярной карциномы, также, как и в случаях описанного выше фолликулярного варианта, типичные папиллярные структуры могут быть единичными или отсутствовать, но характерные изменения в ядрах опухолевых клеток свидетельстуют о их принадлежности к папиллярным. При сравнении с опухолями «классического» типа папиллярные карциномы с?лидного строения отличаются более выраженными инвазивными свойствами : им свойственна высокая частота внутрижелезис-того распространения, экстратиреоидного роста, лимфатической и кровеносной инвазии [14, 44].

Клиническое поведение папиллярных карцином солидного строения и прогноз также исследованы мало. По данным специалистов клиники Мауо (США), этот вариант папиллярной карциномы сопровождается несколько более высоким уровнем отдаленного метастазирования и менее благоприятным прогнозом, чем типичный папиллярный вариант. Согласно их наблюдениям, 10-летняя выживаемость больных с СВПК составила 90% [42]. По мнению Sywak M. и соавт. [43], более агрессивное биологическое поведение папиллярной карциномы солидного типа позволяет оценить ее «рейтинг злокачественности» как промежуточный – между типичными формами и низкодифференцированными карциномами.

Оксифильноклеточный вариант папиллярной карциномы (Б-клеточный, из клеток Ашкинази-Гюртле, онкоцитарный). Б-клеточные карциномы щитовидной железы также, как и злокачественные опухоли из обычного А-эпителия, подразделяются на два основных вида – фолликулярные (рассмотрены ниже) и папиллярные [1]. Они, как и обычные папиллярные и фолликулярные карциномы, также отличаются между собой по своим молекулярно-биологическим (генетическим) особенностям и клиническому поведению [45].

Оксифильноклеточный вариант папиллярной карциномы (ОВПК) относят к редким опухолям щитовидной железы, он составляет около 5% от числа папиллярных карцином [46]. В нашем исследовании ОВПК наблюдался только у 2.8% больных с папиллярными карциномами. Морфологически эти опухоли в равной мере имели типичное папиллярное, фолликулярно-солидное и фолликулярно-папиллярное строение, 70% из них были неинкапсулированными, поражение регионарных лимфоузлов отмечено у 40% больных.

Согласно результатов ряда исследований, ОВПК отличается более агрессивным поведением и менее благоприятным прогнозом [47]. По данным Shaha A. R. и соавт. [48], уровень отдаленного метастазирования при оксифильноклеточных карциномах является одним из наиболее высоких из всех типов папиллярных карцином, достигая 33%. Hamann A. и соавт. [46] через 6.5 лет после оперативного лечения выявили отдаленные метастазы опухоли у 24% больных. Эти же авторы исследовали 5 и 10 - летнюю выживаемость : она составила 95% и 75%, соответственно. Несколько меньший процент 10-летней выживаемости при оксифильноклеточных карциномах приведен в работах Foote R. с соавт. [49] - 71.8% и Marchesi M. с соавт [19] - 60%.

Диффузно-склерозирующий вариант папиллярной карциномы (ДСВ). Этот вариант папиллярной карциномы встречается достаточно редко и наблюдается преимущественно у детей и лиц молодого возраста [9, 14]. Согласно нашим результатам, он составил 0.85% от числа папиллярных карцином (3 из 359). Подобные данные приведены в работе Chow S. M. с соавт. [50] – 0.74% (8 из 1086), несколько большая частота ДСВ отмечена в исследовании Macak J. и соавт. [51] – 5.7% (4 из 70).

Характерной морфологической особенностью этого варианта папиллярного рака является его многофокусность. Множественные опухолевые очаги диффузно локализованы практически по всей ткани железы, нередко распространяясь за ее пределы. Характерно также наличие выраженных фиброзно-склеротических изменений и обилие псаммомных телец. Опухолевые очаги чаще имеют смешанное папиллярно-солидное или фолликулярно-солидное строение. В большинстве случаев наблюдается выраженная лимфоидная инфильтрация ткани железы, что клинически может иммитировать аутоиммунный тиреоидит. Практически у всех больных развиваются регионарные метастазы в лимфатические узлы, часто наблюдаются отдаленные метастазы, главным образом, в легкие [9, 14, 52].

Существует точка зрения, что прогноз при ДСВ менее благоприятный по сравнению с типичными формами папиллярных карцином [9, 52]. В то же время, результаты ряда исследований это не подтверждают : в течение 9 и 12-летнего клинического наблюдения выживаемость больных составила 100% [50, 51]. В работе Chow S. M. с соавт. [50] подчеркивается, что хотя клинически ДСВ и выглядит достаточно угрожающе - большой размер опухоли, выраженное регионарное метастазирование, но при правильном лечении, включающем тотальную тиреоидэктомию с последующей радиойодтерапией, прогноз у больных такой же благоприятный, как и в случаях типичных форм.

Светлоклеточный вариант папиллярной карциномы (СВПК). Этот вариант папиллярной карциномы встречается крайне редко [53]. В нашем исследовании он был выявлен только у одного больного (0.28% от числа папиллярных карцином). Светлоклеточная опухоль щитовидной железы может быть как первичной (тиреоидной) – папиллярной, фолликулярной или медуллярной карциномой, так и иметь нетиреоидное происхождение, представляя собой интратиреоидную опухоль паращитовидной железы или, что наблюдается чаще, метастатическую светлоклеточную карциному почки [9, 14]. В связи с этим, при выявлении светлоклеточной опухоли щитовидной железы необходимо также обязательно обследовать почки [53]. При патогистологическом исследовании отличить светлоклеточные карциномы тиреоидной и нетиреоидной природы позволяет иммуногистохимический анализ с антителами к тиреоглобулину и кальцитонину [54, 55].

По причине редкости СВПК, биологическое поведение и прогноз при этой форме рака щитовидной железы не изучены. Некоторые специалисты полагают, что они могут быть сопоставимы с клиническим поведением обычных типов папиллярных карцином [56].

Высококлеточный вариант папиллярной карциномы (ВВПК). Этот вариант папиллярной карциномы также встречается редко и наблюдается преимущественно у больных пожилого возраста [9, 14]. В нашем исследовании он также был выявлен только в одном случае. Отличительной морфологической особенностью высококлеточного варианта папиллярной карциномы является наличие клеток папиллярных структур, высота которых примерно в два раза больше обычных [9].

Считается, что ВВПК характеризуется более агрессивным биологическим поведением, чем типичные формы [57]. При этом варианте папиллярного рака часто наблюдается васкулярная инвазия и рост опухоли за пределы щитовидной железы [58, 59], он также сопровождается высоким уровнем регионарного [60] и отдаленного (более 20% случаев) метастазирования [43, 61].

Прогноз при высококлеточном варианте папиллярной карциномы изучен недостаточно. В имеющихся работах он расценивается как менее благоприятный по сравнению с классическими формами [62]. Согласно результатов исследования Sywak M. и соавт. [43], уровень смертности при ВВПК составил 16%. По мнению этих исследователей, агрессивное биологическое поведение высококлеточного варианта папиллярной карциномы, также, как и папиллярной карциномы солидного типа, позволяет оценить злокачественный потенциал этой разновидности рака щитовидной железы как промежуточный – находящийся между типичными и низкодифференцированными формами.

Смешанный вариант папиллярной карциномы. Морфологически эти опухоли представлены равноценными участками солидного, фолликулярного и папиллярного строения, по преобладанию которых они определяются как папиллярно-с?лидные, фолликулярно-с?лидные или папиллярно-фолликулярные. Папиллярные карциномы смешанного строения встречаются наиболее часто, в нашем исследовании [21] у прооперированных больных они составили примерно 50% от общего числа папиллярных карцином. В работе Богдановой Т. И. и соавт. [14] отмечается, что солидно-фолликулярный вариант папиллярной карциномы у детей при сравнении с типичным папиллярным отличается более агрессивным характером - б?льшей частотой внутрижелезистого распространения, экстратиреоидного роста в окружающие мягкие ткани, инвазии в лимфатические и кровеносные сосуды. Как было отмечено выше, из всех разновидностей папиллярных карцином, опухоли смешанного строения, особенно, папиллярно-солидные, сопровождаются наиболее высоким уровнем метастазирования в регионарные шейные лимфатические узлы (до 70% случаев). Клиническое поведение и прогноз у больных с папиллярными карциномами смешанного строения  не исследованы.

Напомним, что в отличие от большинства разновидностей папиллярного рака, фолликулярные карциномы представляет собой инкапсулированные опухоли. Согласно Гистологической классификации ВОЗ [24], по степени выраженности инвазивных свойств они подразделяются на минимально инвазивные и широко инвазивные. По гистологическому строению фолликулярные карциномы практически ничем не отличаются от фолликулярных аденом. Вместе с тем, фолликулярная карцинома чаще выявляется в опухолях микрофолликулярно - солидного строения, а также в новообразованиях с резко утолщенной или неравномерной по ширине капсулой. Основанием для установления диагноза «фолликулярная карцинома» является наличие инвазии в капсулу и/или сосуды капсулы опухоли, определяемой только при окончательном патогистологическом исследовании [14].

Необходимо подчеркнуть, что патоморфологическая диагностика минимально инвазивных фолликулярных карцином довольно сложная, поскольку необходимо установить истинную капсулярную и/или сосудистую инвазию капсулы. Для подтверждения или исключения инвазивного роста опухоли необходимо гистологическое исследование множественных срезов [63]. Но даже когда исследованы многие участки узла, только гистологический анализ может оказаться недостаточным и в некоторых случаях диагноз злокачественности остается неустановленным [9]. В дифференциальной диагностике фолликулярной карциномы для выявления истинной сосудистой инвазии часто используют специальные гистохимические и иммуногистохимические методы, позволяющие четко выделять сосудистую стенку. Это не может быть установлено на дооперационном этапе с помощью пункционной биопсии (ТАПБ), а также во время операции при исследовании замороженных срезов. Цитологическое и экспресс-гистологическое исследование в большинстве этих случаев ограничивается заключением «фолликулярная неоплазия» [14].

Согласно результатов ряда исследований, прогноз при фолликулярных карциномах определяется главным образом двумя морфологическими факторами : степенью инвазии и дифференцировки ткани опухоли. Степень дифференцировки фолликулярных карцином вариабельна : они могут быть хорошо дифференцированными, состоящими из фолликулов различной величины с наличием коллоида, менее дифференцированными, состоящими из микрофолликулов или быть слабо дифференцированными, такими как солидного и/или трабекулярного строения. Некоторые специалисты полагают, что слабая дифференцировка этих опухолей означает менее благоприятный прогноз [64, 65]. Другие авторы придерживаются иной точки зрения, считая, что степень дифференцировки фолликулярных карцином (не имея ввиду инсулярный тип опухоли) не оказывает какого-либо влияния на их клиническое поведение и прогноз [63].

Более важным прогностическим фактором у больных с фолликулярными карциномами считается наличие инвазии опухоли в кровеносные сосуды : предполагается, что прогноз ухудшается с увеличением глубины инвазии. Однако уровень инвазии, после которого прогноз становится менее благоприятным, пока еще точно не определен, необходимы дальнейшие исследования [64, 66].

Всеми исследователями единодушно отмечается, что отдаленные метастазы значительно реже наблюдаются при минимально инвазивных фолликулярных карциномах по сравнению с широко инвазивной формой этих опухолей. Прогноз у больных с минимально инвазивными фолликулярными карциномами считается одним из наиболее благоприятных из всех типов злокачественных новообразований щитовидной железы [9, 63]. Согласно результатов Thompson L. D. с соавт. [67], 18 - летняя выживаемость больных с этой формой рака превысила 99% (по причине болезни умер один больной из 130 через 16 лет после операции). По мнению Yamashina M. [68], клиническое поведение минимально инвазивных фолликулярных карцином может быть сравнимо с фолликулярными аденомами.

Прогноз у больных с широко инвазивной формой фолликулярных карцином менее благоприятен [63]. В последних исследованиях американских специалистов [69] приведены морфологические критерии степени инвазии фолликулярных карцином и прогноз при каждой из них. Авторы предложили добавить в классификацию этих опухолей «средне инвазивную» форму. Согласно их данных, минимально инвазивными (37.8% фолликулярных карцином) являются опухоли с наличием капсулярной инвазии только (единичное врастание сквозь всю толщу капсулы образования) : 5 - летняя выживаемость больных – 98%; средне инвазивные опухоли (42%) - наличие сосудистой инвазии, с или без капсулярной : 5 - летняя выживаемость больных – 80%; широко инвазивные опухоли (20%) – наличие обширных областей транскапсулярной инвазии, распространение в окружающую ткань щитовидной железы и за ее пределы : 5 – летняя выживаемость больных составила только 38%.

Оксифильноклеточная (Б-клеточная) фолликулярная карцинома. Биологическое поведение этих опухолей изучено мало. Результаты ряда исследований американских ученых показывают, что клиническое поведение и прогноз при Б-клеточных фолликулярных карциномах практически ничем не отличаются от обычных [70]. Согласно данных Stojadinovic A. с соавт. [71], 8-летняя выживаемость больных с минимально инвазивной формой составила 100%, в то время как с широко инвазивной – 45%.

В нашем исследовании [21] фолликулярные карциномы составили 4% от числа злокачественных новообразований щитовидной железы, все опухоли были минимально инвазивными.

Основные формы медуллярной карциномы – спорадическая и наследственная были подробно рассмотрены нами в предыдущей работе [1]. К сказанному необходимо добавить, что медуллярный рак щитовидной железы характеризуется ранним регионарным и отдаленным метастазированием, при этом наблюдается закономерность : чем больше размер опухоли – тем выше частота метастазирования. При патогистологическом исследовании регионарные метастазы выявляются примерно у 10% больных с микроопухолями и у 90% больных с клинически выявляемой медуллярной карциномой  [72, 73]. Отдаленные метастазы, как правило, имеют множественный характер и могут одновременно поражать несколько органов. Они локализуются преимущественно в печени, легких и костях, реже в головном мозге и коже. В большинстве случаев метастазы в печень являются наиболее ранними [74]. При наличии отдаленных метастазов, выживаемость больных в течение одного года составляет примерно 50%, 5 – летняя – 25% и 10 – летняя – 10% [75].

Считается, что долгосрочный прогноз при спорадических формах медуллярного рака менее благоприятен, чем при семейных, за исключением медуллярных карцином, связанных с синдромом МЭН 2б [1]. При этом синдроме опухоль возникает довольно рано, чаще в возрасте до 10 лет. В момент обследования у подавляющего большинства этих больных уже имеются отдаленные метастазы. При синдроме МЭН 2б больные обычно не живут более 20 лет [76].

Согласно данных одной из ведущих эндокринологических клиник мира (Институт Густава Росси, Франция), у больных (более 200) с различными формами медуллярного рака, прошедших лечение в этом центре, 2 – летняя выживаемость составила 87%, 5 – летняя – 75%, 10 – летняя – 60% и 20 – летняя – 36% [77]. При этом в группе больных в возрасте до 30 лет, размером опухоли менее 40 мм, отсутствием регионарных и отдаленных метастазов 5 – летняя выживаемость составила 100%, 10 - летняя - 85%, у остальных больных – 26% и 10%, соответственно. Если у больных в послеоперационном периоде уровень кальцитонина в крови был равен 0 (отсутствовал), 3-х и 5–летняя выживаемость составили 94% и 90%, при наличии кальцитонина – 78% и 61%, соответственно [78].

Близкие показатели выживаемости больных с различными формами медуллярного рака приводятся и другими исследователями [79, 80, 81].

Инсулярная карцинома встречается редко, она составляет около 5% от числа злокачественных новообразований щитовидной железы. Средний возраст больных превышает 55 лет, случаи заболевания у детей в литературе не описаны [14], но зарегистрировано 3 случая инсулярной карциномы у подростков в возрасте 15-16 лет [82,83].

Инсулярная карцинома считается фолликулярным раком, но в меньшей степени дифференцированным [9]. Большинством исследователей она рассматривается как промежуточное звено между высокодифференцированной (фолликулярной и папиллярной) и недифференцированной (анапластической) карциномой [82, 84, 85] и классифицируется как низкодифференцированная карцинома [86].

Морфологически опухоль состоит из крупных кластеров или гнезд клеток (инсул), чем  напоминает инсулярный тип карциноидных опухолей, характерно наличие зон трабекулярного и/или солидного строения, фолликулярных участков с микрофолликулами, содержащими небольшое количество коллоида, областей некрозов [14, 84]. Инсулярные карциномы могут быть как инкапсулированными, так и неинкапсулированными [87].

По биологическому поведению инсулярные карциномы занимают промежуточное положение между папиллярными/фолликулярными и анапластическими карциномами, они характеризуются выраженной агрессивностью и сниженным накоплением йода  [88, 89]. В момент обследования отдаленные метастазы опухоли обнаруживаются у 65 - 85% больных [10, 43].

В целом, прогноз у больных с инсулярной карциномой неблагоприятен [65, 85, 87]. В течение 2 - 3 лет после операции, несмотря на лечение радиойодом, умирает более 60% больных [10, 90]. Прогноз значительно ухудшается по мере снижения степени дифференцировки опухоли и, как следствие, способности ее метастазов накапливать радиойод. Метастатические очаги наименее дифференцированных инсулярных карцином (90%) не отвечают на радиойодтерапию [10]. Эти больные умирают в течение 1 – 2 лет от поражения легких, средостения, головного мозга [82]. При чувствительности метастазов опухоли к радиойодтерапии, 10-летняя выживаемость больных составляет более 65% [19].

Анапластическая (недифференцированная) карцинома щитовидной железы является достоточно редкой (0.5% от числа тиреоидных карцином, согласно нашим результатам), но в тоже время одной из наиболее агрессивных и в прогностическом плане одной из наиболее неблагоприятных злокачественных опухолей человека. У детей и молодых людей в литературе не описана, средний возраст больных составляет примерно 70 лет [11]. Вместе с тем, в нашем исследовании двое больных с анапластическими карциномами были мужчина в возрасте 38 лет и женщина 49 лет. Продолжительность жизни заболевших обычно не превышает одного года, составляя, в среднем, около 6 мес. Имеются данные, что эта опухоль развивается из предшествующих дифференцированных карцином [91, 92]. Поскольку в настоящее время не существует эффективных методов лечения этого заболевания, важное значение имеет его профилактика, которая заключается в раннем выявлении и своевременном радикальном лечении дифференцированных форм тиреоидного рака [93]. Анапластическая карцинома была также рассмотрена выше в этой работе и в предыдущей части цикла [1].

Размер опухоли. При оценке массы опухоли щитовидной железы принимается во внимание ее размер, локально - регионарное распространение и наличие отдаленных метастазов. Поскольку масса тиреоидной карциномы может значительно отличаться – от микрообразования до обширного процесса, распространяющегося за пределы железы, с наличием многочисленных регионарных и отдаленных метастазов, изучение этого фактора на прогноз с клинической точки зрения является важным.

Анализ результатов различных исследований, связанных с оценкой прогностической значимости размера опухоли, показывает существенное отличие во мнениях специалистов.

Рядом исследователей показано, что для многих видов тиреоидных карцином риск смерти от локально - регионарных рецидивов и отдаленных метастазов возрастает с увеличением их размера [70, 94, 95]. Описана также линейная зависимость между величиной опухоли и риском смерти от рака щитовидной железы [15].

Многие специалисты полагают, что размер опухоли, как прогностический фактор, более зн?чим при папиллярных карциномах, чем фолликулярных, где степень сосудистой и капсулярной инвазии опухоли имеет несравненно большее значение, чем ее размер. По данным Pelizzo M. R. и соавт. [18], долгосрочный прогноз у больных с папиллярной карциномой более благоприятен, если ее размер не превышает 15 мм; Sophocleous S. и соавт. [96] таким размером считают 20 мм. Witt R. и соавт. [97] исследовали уровень смертности больных с папиллярными карциномами размером менее и более 40 мм : в первом случае он составил 3%, в то время как при размере более 40 мм – 16.8%.

Считается также, что размер опухоли имеет прогностическое значение только при многофакторном анализе [20], т. е. при оценке этого фактора необходимо учитывать и другие критерии, такие как морфологический тип карциномы, возраст больного, пол и др. Размер папиллярных, фолликулярных и медуллярных карцином, наряду с другими факторами, принимается во внимание в Классификации рака щитовидной железы по системе TNM (менее 1 см, от 1 до 4 см и более 4 см), а также в широко известных комплексных прогностических системах AMES клиники Lahey (менее и более 5 см), AGES (0.2 х размер) и MACIS (0.3 х размер) клиники Mayo и системе оценки прогностических факторов Университета штата Огайо (менее 1.5 см, от 1.5 до 4.4 см и более 4.4 см) (подробно рассмотрены ниже).

В тоже время, многие исследователи не выявили каких-либо отличий в клиническом поведении и прогнозе у больных с папиллярными карциномами разных размеров. В исследовании Pellegriti G. с соавт. [98] не выявлено отличий в биологическом поведении и прогнозе у больных с папиллярными карциномами размером менее и более 15 мм. Как было отмечено выше, папиллярные карциномы размером менее 10 мм клинически могут быть такими же агрессивными, как и опухоли больших размеров. Sugino K. и соавт. [32] у 63.8% больных с микрокарциномами выявили наличие регионарных, а Chow S. M. и соавт. [37] у 2.5% и отдаленных метастазов, при этом уровень смертности больных составил 1%.

Наличие или отсутствие регионарных и/или отдаленных метастазов мы также наблюдали при широкой вариабельности размеров этих опухолей. Так, у больных с отсутствием регионарных метастазов размер папиллярных карцином варьировал от 6 до 70 мм (19.8 мм средний), при их наличии – от 5 до 72 (24.6 мм средний), отдаленные метастазы (легкие) наблюдались при опухолях размером от 5 до 70 мм (25.3 мм средний). В случаях микрокарцином регионарные метастазы выявлены у 17.9% больных (38.6% при опухолях б?льших размеров). Необходимо особо подчеркнуть, что у 2.5% больных (4 из 158) с отдаленными метастазами размер папиллярных карцином был равен или менее 10 мм, а у одного из них - всего 5 мм.

Как показывают приведенные данные, папиллярные микрокарциномы, также, как и опухоли более крупных размеров, могут сопровождаться регионарными и отдаленными метастазами, но могут быть и без таковых. На наш взгляд, клинически не следует недооценивать микрокарциномы или, наоборот, переоценивать тяжесть прогноза при макрокарциномах. Как и большинство других исследователей мы убеждены, что папиллярный рак, вне зависимости от размера опухоли, требует одинакового клинического подхода в отношении радикальности лечения и послеоперационного наблюдения, который обязательно должен включать тотальную тиреоидэктомию, послеоперационную радиойоддиагностику, радиойодтерапию и супрессивную терапию.

Наша точка зрения основана и на том факте, что из 1269 (на момент написания этой работы) больных молодого возраста (5 – 36 лет), прооперированных по поводу дифференцированных карцином щитовидной железы (различных типов, размеров, с наличием регионарных и отдаленных метастазов и без них и пр.), которые состоят на учете в отделении клинической радиологии Института эндокринологии и обмена вещест АМН Украины, за 8 лет работы этого отделения не умер ни один больной. Более того, эффективность используемого нами Протокола послеоперационного клинического наблюдения больных раком щитовидной железы молодого возраста подтверждается тем фактом, что у них в последствии отсутствуют локально-регионарные рецидивы (кроме отдельных случаев при нарушении супрессивной терапии), ни у одного больного нет отдаленных метастазов, многие из них обзавелись семьями, уже родилось более 100 детей без признаков какой-либо патологии. Сказанное свидетельствует о биологическом излечении заболевания, но обо всем этом подробно - в последующих работах.

Наши результаты согласуются с данными многих других исследователей. В работе Chow S. M. и соавт. [50] показано, что размер опухоли не влиял на прогноз у больных с диффузно-склерозирующим вариантом папиллярной карциномы. Согласно данных авторов, хотя средний размер этих опухолей и был значительно больше, чем типичных форм папиллярных карцином (6.9 см против 2.4 см), 8–летняя выживаемость больных после лечения радиойодом была одинаковой (100%).

Размер опухоли не имеет также какого-либо прогностического значения при низкодифференцированных и недифференцированных формах рака щитовидной железы. У этих больных неблагоприятный прогноз определяется исключительно одним фактором - менее дифференцированным типом карциномы. Pellegriti G. с соавт. [10] исследовали выживаемость больных одного возраста, с одинаковым размером опухоли при инсулярных, фолликулярных и папиллярных карциномах : уровень смертности составил 61.5%, 16.7% и 15.4%, соответственно, при этом риск смертельного исхода при инсулярном раке превысил показатель дифференцированных форм в 4.27 раза. В аналогичном исследовании  Falvo L. и соавт. [90] получены подобные результаты. Сравнивая долгосрочный прогноз при обычных формах и высококлеточном варианте папиллярных карцином, Sywak M. с соавт. [43] также пришли к выводу, что выживаемость больных определялась не размером образования и возрастом больного, а более агрессивным морфологическим типом опухоли.

Таким образом, размер карциномы щитовидной железы любого типа не является определяющим прогностическим фактором, поэтому этот критерий не может быть основанием для какого-либо изменения объема оперативного вмешательства (гемитиреоидэкомия вместо тиреоидэктомии) и стандартного протокола послеоперационного клинического наблюдения больных (целесообразность назначения радиойодтерапии).

Многофокусный рост опухоли (мультицентричность). В отличие от фолликулярных карцином, многофокусный рост папиллярного рака встречается достаточно часто. Целенаправленное изучение гистологических срезов щитовидной железы при папиллярных карциномах различных размеров показало, что мультицентричность опухоли выявляется от 20% при обычном патоморфологическом исследовании до 80% при систематизированном анализе миллиметровых срезов [99, 100].

В нашем исследовании многофокусные папиллярные карциномы составили 12%, при этом размер опухолей также не имел какого-либо значения – микрокарциномы были мультицентричными в 18% случаев. Полученные результаты показали, что многофокусный рост папиллярных карцином определяется двумя морфологическими факторами - типом гистологического строения и характером инкапсуляции этих образований. Наиболее часто мультицентричность выявлялась при неинкапсулированных опухолях смешанного (фолликулярно-папиллярного, папиллярно-солидного и фолликулярно-солидного) строения, которые составили 82% от числа многофокусных папиллярных карцином.

Согласно результатов ряда исследований, в случаях многофокусного роста папиллярных карцином чаще наблюдается регионарное метастазирование [99, 101]. Наши результаты согласуются с этими данными: при многофокусном папиллярном раке регионарные метастазы наблюдались у 74% больных.

Вне зависимости от размера опухоли, мультицентричность в одной доле значительно чаще сопровождается поражением контрлатеральной доли железы [9, 102]. Согласно исследованиям Matsuzuka T. с соавт. [103], микрометастазы в противоположной очагу («непораженной») доле щитовидной железы были выявлены у 64% больных с папиллярными карциномами размером менее 1/3 доли и у 68% больных при б?льшем размере опухолей. Некоторые исследователи считают, что у большинства этих больных после оперативного лечения опухолевый процесс остается в виде микроочагов в остаточной ткани железы, что в дальнейшем может приводить к большей частоте локально-регионарных рецидивов [30, 37], отдаленных метастазов и более высокому уровню смертности [15].

Вместе с тем, другими авторами при многофакторном анализе установлено, что мультицентричность опухоли как самостоятельный фактор на прогноз у больных с дифференцированными карциномами не влияет [16, 37]. По мнению Шлюмберже М. и Пачини Ф. [9], прогностическая зн?чимость многофокусности папиллярных карцином не является определяющей, поскольку она тесно связана с другими факторами прогноза, зависит от радикальности оперативного лечения  - максимально тщательного удаления всей ткани щитовидной железы, а также строгого соблюдения клинического протокола послеоперационного наблюдения - обязательного проведения радиойодтерапии с целью ликвидации остатков тиреоидной ткани, в которой могут быть микрометастазы рака.

Васкулярная (сосудистая) инвазия. Примерно в 10% случаев при дифференцированных карциномах щитовидной железы наблюдаются признаки инвазии опухоли в кровеносные сосуды [104]. С этим морфологическим признаком часто связывают менее благоприятный прогноз [71]. Согласно результатов Decaussin M. и соавт [85], 69% дифференцированных карцином, которые привели к летальному исходу, сопровождались сосудистой инвазией. Как было отмечено выше, в случаях фолликулярных карцином даже наличие единичных фокусов интра- или экстракапсулярной васкулярной инвазии уже считается неблагоприятным прогностическим фактором [69]. Результаты ряда исследований показали, что у больных с фолликулярными карциномами при отсутствии признаков ангиоинвазии 5-летняя выживаемость составила 98 - 100%, наличии единичного фокуса – 80 - 100%, более одного – только около 50% [69, 71].

В то же время, другие авторы не выявили каких-либо отличий в клиническом поведении (частоте локально-регионарных рецидивов, отдаленного метастазирования) и прогнозе при ангиоинвазивных и неангиоинвазивных формах дифференцированных карцином. Согласно результатов Furlan J. C. и соавт. [104], 6-летняя выживаемость больных с фолликулярными и папиллярными карциномами как при наличии признаков сосудистой инвазии, так и без них составила 100%, а по данным Gemsenjager E. с соавт. [105], при лечении радиойодом 20-летняя выживаемость больных с широко инвазивными фолликулярными карциномами достигла 78%.

Клиническое значение сосудистой инвазии папиллярных карцином исследовано значительно меньше. Согласно нашим результатам, 16% папиллярных карцином сопровождались признаками инвазии в кровеносные сосуды. Наличие васкулярной инвазии не влияло на частоту регионарного метастазирования. Так, метастазы в регионарные лимфатические узлы наблюдались у 28.1% больных с ангиоинвазивными и у 29.4% неангиоинвазиными папиллярными карциномами. В то же время, у больных с отдаленными метастазами инвазия в этих опухолей в кровеносные сосуды отмечена в большинстве случаев (67.5%).

Таким образом, прогностическое значение васкулярной инвазии изучено недостаточно, выводы специалистов в значительной мере отличаются. Результаты последних исследований также не позволяют внести ясность в этот вопрос. С нашей точки зрения, влияние ангиоинвазии на долгосрочный прогноз у больных дифференцированным раком щитовидной железы требует дальнейшего изучения.

Экстракапсулярная инвазия. При инвазивном росте карциномы могут быть ограничены только пределами окружающей ткани щитовидной железы, прорастать в капсулу железы, но не за ее пределы, а также очагово или обширно распространяться за пределы капсулы щитовидной железы в окружающие мягкие ткани (экстратиреоидная инвазия). По данным различных авторов, экстратиреоидная инвазия отмечается в 5 – 47% случаев папиллярного и 3 – 5% фолликулярного рака [9, 85].

Вне зависимости от типа дифференцированного рака, инвазия опухоли за пределы капсулы щитовидной железы всеми исследователями расценивается как независимый неблагоприятный прогностический фактор [16, 48, 71, 106, 107]. Она связана с повышенной частотой регионарных рецидивов, отдаленных метастазов и смертельных исходов [108, 109, 110]. При многофакторном анализе Ortiz S. и соавт. [109] установили, что экстратиреоидный рост папиллярных карцином наиболее часто наблюдался в случаях неинкапсулированных опухолей определенных гистологических подтипов, размером более 4 см, у больных в возрасте старше 50 лет.

Экстратиреодная инвазия наблюдалась нами также только при неинкапсулированных опухолях. Вместе с тем, мы не выявили четкой взаимосвязи между типом морфологического строения папиллярных карцином и их ростом за пределы капсулы железы. Он в равной мере наблюдался при всех вариантах этих опухолей, несколько больше при смешанных папиллярно-фолликулярных и папиллярно-солидных. Размер образований также не имел определяющего значения, поскольку распространение опухолевого процесса в окружающие ткани наблюдалось и при микрокарциномах. Наши результаты подтверждают тот факт, что степень инвазивного роста папиллярных карцином существенно влияет на частоту регионарного и отдаленного метастазирования. Так, при росте опухолей в пределах ткани железы метастазы в регионарные лимфоузлы наблюдались у 20.4% больных, в случаях инвазии капсулы железы, но не за ее пределы – у 33.3%, а при экстратиреоидном росте (26% от числа папиллярных карцином) – у 70.1%. У больных с отдаленными метастазами экстратиререоидная инвазия опухолей определялась в 80.8% случаев.

В работе Beasley N. J. с соавт. [5] отмечается, что во всех случаях летальных исходов у больных с дифференцированными карциномами наблюдался экстратиреоидный рост опухолей. Согласно данных Sugitani I. и соавт. [111], наличие экстратиреоидной инвазии папиллярной карциномы повышает фактор риска летального исхода у больных старше 50 лет в 2.4 раза. Очаговая инвазия в капсулу железы, но не за ее пределы считается более благоприятным прогностическим фактором [112].

Приведенные данные показывают, что у больных с дифференцированным раком щитовидной железы экстратиреоидная инвазия опухоли является неблагоприятным прогностическим фактором. Она ассоциирована с более агрессивным поведением карцином, что выражается в большей частоте регионарных и отдаленных метастазов, рецидивов и смертности больных. Вместе с тем, раннее выявление рака, соответствующее хирургическое и послеоперационное лечение больных, с нашей точки зрения, может значительно снизить отрицательное влияние этого фактора на долгосрочный прогноз.

Метастазы в регионарные лимфатические узлы. В большинстве случаев злокачественные опухоли щитовидной железы метастазируют в цепи яремно-каротидных, претрахеальных и паратрахеальных лимфатических узлов. Поражение подчелюстных, подподбородочных, околоушных, затылочных и других групп лимфоузлов головы и шеи наблюдается редко. Метастазирование обычно начинается с близко расположенных к опухоли лимфатических узлов, чаще это лимфоузлы яремного лимфатического сплетения со стороны образования. С течением времени в процесс могут вовлекаться и более отдаленные лимфатические цепи (надключичные, медиастинальные) [9]. У большинства больных метастазы в лимфатические узлы являются множественными, при этом они, как правило, имеют различные размеры – от микрометастазов, которые выявляются только при патогистологическом исследовании до крупных образований, размеры которых значительно превышают величину самой опухоли.

Из дифференцированных форм рака щитовидной железы метастазирование в регионарные лимфатические узлы наиболее характерно для папиллярной карциномы. В зависимости от типа морфологического строения этих опухолей, регионарные метастазы выявляются у 35 – 100% больных [50, 113]. У большинства из них они локализованы на стороне опухоли, поражение с противоположной стороны наблюдается значительно реже – примерно в 10% случаев [114].

Регионарное метастазирование папиллярных карцином может происходить вне зависимости от их размера, характера роста и инкапсуляции [9, 32]. De Jong S. A. и соавт. [114] наблюдали наличие метастатических лимфоузлов при папиллярных карциномах размером всего 2 мм. Ряд факторов способствует увеличению частоты регионарного метастазирования этих опухолей. Так, Sugino K. с соавт. [32] и Machens A. с соавт. [115] выявили прямую зависимость частоты регионарного метастазирования от размера карцином, другие авторы наблюдали такую же взаимосвязь при инвазии опухоли в лимфатические сосуды [116], а также при многофокусном росте папиллярных карцином [101], особенно, в случаях диффузно-склерозирующего варианта [50].

Наши результаты согласуются с приведенными данными. Метастатическое поражение регионарных лимфоузлов при папиллярных карциномах отмечено у 38% больных, при этом в 80% случаев они были локализованы на стороне опухоли. Средний поперечный размер метастатических лимфоузлов составил 11 (3 – 28) мм. Здесь необходимо подчеркнуть, что общепринятым критерием оценки лимфатического узла служит его поперечный размер, поскольку продольный (максимальный) может индивидуально варьировать в широком диапазоне [117, 118, 119]. Абсолютные размеры лимфоузлов (мм), определенные соотношения их продольного и поперечного размеров, а также другие критерии дифференциальной диагностики воспалительной и туморогенной лимфаденопатии подробно рассмотрены в нашей монографии [21].

Частота регионарного метастазирования папиллярных карцином определялась рядом их морфологических характеристик, из которых основное значение имели тип строения, характер роста и инкапсуляции, степень инвазивного роста и размер. Как было отмечено выше, частота регионарного метастазирования была примерно в два раза выше при : смешанном папиллярно-с?лидном и папиллярно-фолликулярном строении (53 - 68%) по сравнению с типичными формами (29 - 32%); в случаях инвазии опухоли в лимфатические сосуды (65.8%), чем при ее отсутствии (34.2%); неинкапсулированных карциномах (53%) по сравнению с инкапсулированными (22%); размере опухолей более 10 мм (38.6%), чем при микрокарциномах (17.9%); экстракапсулярной инвазии (70.1%) по сравнению с локализацией только внутри ткани железы (20.4%), а также в случаях многофокусного роста папиллярных карцином (74%), особенно, при диффузно-склерозирующем варианте (100%).

Значение метастазов в лимфатические узлы как прогностического фактора у больных с дифференцированными формами рака обсуждается в течение многих лет, тем не менее, этот вопрос остается спорным и по сей день [9]. Ряд исследователей считает, что они являются фактором риска локально-регионарных рецидивов [101, 113], отдаленных метастазов и смертности больных [19, 120, 121]. По данным Wu Y. с соавт. [122], 10-летняя выживаемость больных с папиллярными карциномами без регионарных метастазов составила 100%, в то время как при поражении регионарных лимфоузлов - 87%. Согласно результатов различных исследований, при наличии регионарных метастазов в момент обследования относительный риск отдаленного метастазирования возрастает в 11 раз, локально-регионарных рецидивов - в 6 раз и смертельного исхода – в 6.2 раза [37, 101]. Мы также наблюдали несомненную связь регионарного и отдаленного метастазирования. Так, у больных папиллярным раком с отдаленными метастазами одновременное поражение регионарных лимфоузлов наблюдалось в 94.3% случаев.

Считается также, что кроме самого факта наличия или отсутствия регионарного метастазирования важное прогностическое значение имеют такие факторы, как количество, локализация и размеры метастатических лимфоузлов [9], однако лишь в немногих исследованиях они приняты во внимание. Kitajiri S. и соавт. [123] сравнивали выживаемость больных папиллярным раком при различных размерах пораженных лимфоузлов. Авторы пришли к заключению, что максимальный размер метастатических лимфоузлов более 3 см является независимым прогностическим фактором, ухудшающим прогноз. В аналогичной работе других японских специалистов показано, что такой размер пораженных лимфоузлов не влияет на прогноз у больных молодого возраста, но у пациентов старше 50 лет увеличивает риск смертельного исхода в 5.3 раза [111].

Другие исследователи, наоборот, приходят к выводу, что регионарное метастазирование при папиллярном раке не оказывает значительного влияния на выживаемость больных [113, 124]. В работе Machens A. и соавт. [115] не выявлено взаимосвязи между частотой регионарного и отдаленного метастазирования. Согласно результатов De Jong S. A. с соавт. [114] и Chow S. M. с соавт. [50], 9 – 12 летняя выживаемость больных с папиллярными карциномами как при наличии регионарных метастазов, так и без них составила 100%. В исследованиях, проведенных в Университете штата Огайо (США) и Институте Густава Росси (Франция) было показано, что метастатическая аденопатия у больных папиллярным раком не является фактором риска рецидива и смертельного исхода [9, 15].

Для фолликулярных карцином, за исключением оксифильноклеточного варианта, метастазирование в лимфатические узлы не характерно [14], хотя отдельными авторами и приводятся данные о 15 – 20% уровне регионарного метастазирования при этих опухолях [113]. У больных с фолликулярными карциномами метастазы в регионарные лимфоузлы нами не наблюдались. Прогностическое значение поражения регионарных лимфоузлов при фолликулярном раке изучено мало. По мнению специалистов клиники Мауо (США), регионарное метастазирование этих карцином оказывает отрицательное влияние на прогноз, однако, по причине редкости таких случаев, прийти к более определенному заключению в настоящее время не представляется возможным [113]. Согласно результатов исследований других американских ученых, у больных с широко инвазивными оксифильноклеточными (Б-клеточными) фолликулярными карциномами наличие регионарных метастазов ухудшает прогноз в такой же степени, как и экстратиреоидная инвазия [71].

Наличие регионарных метастазов наблюдалось нами более чем у половины больных медуллярным раком, при этом примерно в 75% случаев отмечено двустороннее поражение лимфатических узлов. Согласно данных Machens A. с соавт. [115], частота регионарного метастазирования медуллярных карцином значительно выше при экстратиреоидной инвазии и размере опухолей более 10 мм. Результаты большинства исследований показывают, что регионарные метастазы у больных медуллярным раком являются неблагоприятным фактором, который ассоциирован с большей частотой отдаленного метастазирования, рецидивирования заболевания и значительным ухудшением долгосрочного прогноза [113, 115]. В исследованиях, проведенных в Институте Густава Росси показано, что метастатическая аденопатия при медуллярных карциномах, наряду с возрастом больных, размером опухоли и отдаленным метастазированием, является независимым прогностическим фактором, который снижает 5 и 10-летнюю выживаемость больных в 4 – 8 раз [9].

Таким образом, при различных формах рака щитовидной железы прогностическое значение регионарного метастазирования значительно отличается. Как показывают приведенные данные, в случаях дифференцированных карцином регионарные метастазы не являются зн?чимым фактором прогноза, поскольку подавляющее большинство пораженных лимфатических узлов удаляется квалифицированными хирургами во время операции, а остальные (невыявленные или микрометастазы), благодаря способности накапливать радиойод, могут быть ликвидированы в процессе курсов послеоперационной радиойодтерапии. При регионарном метастазировании у больных с другими типами рака щитовидной железы прогноз менее благоприятен.

Отдаленные метастазы. Как было отмечено выше, отдаленные метастазы образуются в результате диссеминации клеток опухоли по лимфатическим и кровеносным сосудам, они являются главной причиной смерти от рака щитовидной железы.

По данным различных авторов, в зависимости от типа дифференцированных карцином отдаленные метастазы возникают у 5 – 40% больных [14, 85, 125]. В работе Shaha A. R. и соавт. [48] показано, что частота случаев отдаленного метастазирования при папиллярной карциноме напрямую зависит от ее гистологического строения, составляя 10% при типичном папиллярном варианте и 33% при папиллярной карциноме из клеток Гюртле. Согласно оценкам авторов, в момент первичного обследования примерно у 4% больных папиллярным раком имеются отдаленные метастазы.

В собственном исследовании из 1269 больных молодого возраста (5 – 36 лет), прооперированных по поводу различных типов дифференцированных карцином, отдаленные метастазы (легкие) вывлены у 158 (12.4%). Подавляющее большинство опухолей составил папиллярный рак (98.7%), у 2 больных (1.3%) верифицированы фолликулярные карциномы с признаками инвазии в капсулу опухоли и кровеносные сосуды капсулы. Определенный интерес представляет частота гистологических вариантов папиллярных карцином у этих больных (n=158), которая распределилась следующим образом : типичный папиллярный вариант – 38.3%, фолликулярный вариант – 20.1%, фолликулярно-солидный – 14.4%, папиллярно-фолликулярный – 12.4%, солидный – 6.7%, папиллярно-солидный – 5.4%, диффузно-склерозирующий – 2.7%, из них 7.4% опухолей были инкапсулированными, а 2.5% составили микрокарциномы. Однако необходимо подчеркнуть, что клиническое значение имеет относительная частота отдаленного метастазирования каждого варианта папиллярной карциномы, но эти данные еще находятся в процессе анализа и будут представлены в последующих работах.

Кроме типа гистологического строения опухоли, с б?льшей частотой отдаленного метастазирования ассоциирован и ряд других морфологических факторов. Выше было показано, что отдаленные метастазы значительно чаще наблюдаются при росте папиллярных карцином за пределы капсулы железы (экстракапсулярной инвазии), инвазии опухоли в кровеносные сосуды, а также обширном поражении регионарных лимфатических узлов. Некоторые исследователи проспективно выделяют больных с указанными морфологическими признаками опухолей в группу высокого риска относительно наличия отдаленных метастазов [48, 115].

Отдаленные метастазы дифференцированных форм рака локализуются преимущественно в легких и/или костях скелета. Согласно обобщенным результатам исследований, проведенных в Институте Густава Росси (Франция) и Пизанском Институте эндокринологии (Италия), у 526 больных с дифференцированными формами рака щитовидной железы и наличием отдаленных метастазов в 57% случаев они были локализованы только в легких, в 24% - только в костях, в 16% - в костях и легких, в 3% - в других местах [126, 127]. Частота метастазирования в разные части скелета снижалась в следующем порядке : позвоночник, таз, основание черепа, ребра и грудина, при этом множественный характер поражения отмечен в 2/3 случаев. Метастазы в головной мозг были обнаружены у 2% больных, в печени и коже – у 1%. Близкие результаты получены американскими исследователями у 336 больных [125] : локализация метастазов только в легких составила 43%, только в костях – 33%, других местах – 6%, поражение более одного органа выявлено у 19% больных.

В работе Pacini F. с соавт. [126] отмечено, что метастазирование в легкие наблюдается преимущественно у больных папиллярным раком в возрасте до 40 лет, в то время как метастазы в кости чаще определяются у пожилых пациентов с фолликулярными карциномами.

По общему мнению исследователей, наличие отдаленных метастазов у больных с дифференцированными формами рака щитовидной железы является неблагоприятным фактором прогноза [16, 22, 85, 106, 121]. В ряде работ показано, что 5-летняя выживаемость этих больных составляет около 60%, 10-летняя - 30 - 40% [125, 128] и менее 30% в течение 15 лет [127]. Согласно исследованиям Shaha A. R. с соавт. [48] и Decaussin M. с соавт. [85], наличие отдаленных метастазов в момент первичной диагностики снижает общую перспективу долгосрочной выживаемости больных с дифференцированными карциномами на 50 - 75%. По данным Sugitani I. и соавт. [111], отдаленное метастазирование увеличивает степень риска летального исхода у больных папиллярным раком в 65.1 раза. С точки зрения Tachikawa T. и соавт. [17], отдаленные метастазы являются единственным независимым фактором, который значительно снижает выживаемость больных с фолликулярными карциномами.

Вместе с тем, многие исследователи полагают, что прогноз у больных раком щитовидной железы и наличием отдаленных метастазов, в целом, не такой плохой как при многих видах рака других органов и они могут быть излечены с благоприятным долгосрочным прогнозом. Многофакторный анализ показал, что более ранее выявление метастазов, молодой возраст больных (особенно менее 40 лет), высокодифференцированная форма рака, локализация метастазов в легких (а не в костях), их малый размер и накопление йода 131 являются факторами, которые значительно улучшают долгосрочный прогноз [48, 125]. Наличие костных метастазов считается относительно неблагоприятным фактором, поскольку в момент выявления их величина в большинстве случаев уже довольно значительная. Если метастазы в кости видны при рентгенологическом исследовании, то они не могут быть излечены только с помощью радиойода, в этих случаях уже необходимо оперативное вмешательство и дистанционная лучевая терапия [129].

Наиболее высокая выживаемость наблюдается у молодых больных с метастазами, которые не видимы при стандартном рентгенологическом исследовании и выявляемых только посредством сцинтиграфии всего тела с использованием йода 131 [127, 128, 130]. По данным Шлюмберже М. и соавт. [9], полная регрессия отдаленных метастазов была достигнута у 83% больных с нормальной рентгенограммой, у 53% с микроузловыми метастазами и только у 14% с макроузловыми метастазами. Десятилетняя выживаемость составила 93% у больных с полной ремиссией и только 14% при ее отсутствии. По мнению авторов, эти результаты ясно показывают необходимость лечения метастазов на начальной стадии их развития, пока они еще не видимы при рентгенологическом исследовании, что может быть достигнуто только при строгом соблюдении протокола послеоперационного наблюдения больных. В работе отмечается, что полная ремиссия достигается только после длительного лечения радиойодом в течение нескольких лет. Авторы также подчеркивают, что все прогностические факторы тесно взаимосвязаны. Так, у молодых больных преобладают высокодифференцированные формы карцином, а легочные метастазы в большинстве случаев не видимы при стандартном рентгенологическом исследовании или встречаются в форме микроузлов, что свидетельствует об их небольших размерах. Накопление йода 131 наблюдается у 95% этих больных и в 90% случаев метастатические очаги очень хорошо реагируют на лечение (деструкция метастазов), что является существенным положительным фактором. В противоположность этому, только у 56% больных в возрасте старше 40 лет метастазы накапливают радиойод, а реагируют на лечение лишь в 19% случаев [127].

Согласно исследованиям Shoup M. и соавт. [125], возраст 45 лет и менее, локализация метастазов только в легких или только в костях, отсутствие клинический симптоматики отдаленного метастазирования, а также проведение радиойодтерапии являются независимыми положительными факторами, которые значительно улучшают прогноз у больных с дифференцированными карциномами щитовидной железы. По данным авторов, каждый из перечисленных факторов улучшает прогноз по сравнению с больными более старшего возраста, локализацией метастазов не только в легких или костях, наличием клинической симптоматики отдаленного метастазирования, а также отсутствием радиойодтерапии примерно в 4 раза.

Необходимо особо подчеркнуть, что в половине случаев дифференцированных карцином отдаленные метастазы выявляются при первичной диагностике, однако примерно у 15% больных они обнаруживаются более чем через 10 лет после оперативного лечения [127]. Этого факта достаточно для понимания необходимости пожизненного наблюдения больных.

Медуллярная карцинома сопровождается отдаленным метастазированием примерно в 35% случаев. Отдаленные метастазы при этой форме тиреоидного рака, как правило, имеют множественный характер и могут одновременно поражать несколько органов. Они локализуются преимущественно в легких и печени, реже в костях, головном мозге и коже [74, 48]. Отдаленное метастазирование при медуллярных карциномах является неблагоприятным прогностическим фактором: в течение одного года выживает примерно 50% больных,  5 лет – 25%,  10 лет – только около 10% [75].

Очень высокая частота отдаленного метастазирования наблюдается при низко- и недифференцированных формах рака щитовидной железы. В момент обследования отдаленные метастазы имеются более чем у 80% больных с инсулярной или анапластической карциномой. Во всех случаях прогноз у этих больных неблагоприятен  [10, 43].

Возраст. Риск возникновения рецидива и смерти от рака щитовидной железы постепенно увеличивается с возрастом. По данным большинства авторов, он возрастает после 45 лет [18, 88, 96, 125], другие специалисты таким порогом считают 40 лет [16, 121], 50 лет [111, 131], некоторые - 60 лет [132].

Причина, по которой прогноз ухудшается с возрастом, еще изучена недостаточно. Предполагается, что это может быть связано с возрастным накоплением генетических  аномалий. Результаты исследований показывают, что у пожилых больных наблюдаются более агрессивные и менее дифференцированные гистологические формы карцином, при которых значительно чаще отмечается обширное локальное распространение опухолевого процесса, высокая частота отдаленного метастазирования, менее интенсивное накопление радиойода и меньший эффект от радиойодтерапии [18, 70, 86, 106]. Как было отмечено выше, средний возраст больных с низкодифференцированными карциномами превышает 55 лет, недифференцированными – 70 лет. Прогноз у больных молодого возраста, в целом, более благоприятный, а общий уровень смертности относительно невысокий. Вместе с тем, в редких случаях у детей и подростков также могут наблюдаться агрессивные формы рака щитовидной железы с наличием обширного регионарного и отдаленного метастазирования, при этом риск смертельного исхода достаточно высок [133].

Возраст, как прогностический фактор, имеет наиболее важное значение при дифференцированных карциномах. По мнению Cady B. [134], долгосрочный прогноз у детей и подростков с папиллярными карциномами, даже в случаях распространенного процесса, наличием обширного регионарного метастазирования, исключительно благоприятный. В исследовании Grigsby P. W. и соавт. [135] представлены результаты 30-летнего клинического наблюдения 56 больных молодого возраста (4 – 20 лет на момент установления диагноза) с дифференцированными карциномами щитовидной железы. При первичном обследовании у 60% определялись метастазы в регионарные лимфатические узлы или средостение, а у 13% - отдаленные метастазы в легкие. В послеоперационном периоде всем пациентам проводилась радиойодтерапия. По причине болезни не умер ни один больной. Согласно результатам Pelizzo M. R. с соавт. [18], из 463 больных, прооперированных по поводу папиллярных карцином, в течение 20 лет клинического наблюдения по причине болезни умерло 23, из них не было ни одного в возрасте моложе 45 лет. Аналогичные результаты приведены в работе Gemsenjager E. и соавт. [105] : 20-летняя выживаемость больных папиллярным раком в возрасте менее 45 лет составила 100%, в то время как в более старших возрастных группах – 80%.

В отличие от больных молодого возраста, прогноз при дифференцированном раке щитовидной железы у пожилых не столь благоприятный. Английские ученые исследовали клиническое поведение дифференцированных карцином и факторы прогноза у 111 пациентов в возрасте 70 лет и более [136]. Регионарные метастазы наблюдались у 44% больных, отдаленные – у 23%. При патоморфологическом исследовании в структуре ткани опухолей часто определялись менее дифференцированные участки. В 70% случаев установлена рТ3 или рТ4 стадия карцином. В послеоперационном периоде у большинства больных была проведена радиойодтерапия. Тем не менее, выживаемость (связанная с заболеванием) составила : 5-летняя – 75%, 10-летняя – 50%. Авторы пришли к выводу, что у пожилых дифференцированные карциномы более агрессивны и прогноз у них значительно хуже, чем в молодом возрасте.

Таким образом, у больных раком щитовидной железы возраст является одним из наиболее значимых факторов прогноза. Этот критерий учитывается в Классификации рака щитовидной железы по системе TNM (менее и более 45 лет), а также в прогностических системах AMES (менее и более 40 лет у мужчин и 45 лет у женщин), AGES и MACIS (менее и более 40 лет).

Пол. Узловая патология щитовидной железы чаще наблюдается у женщин. Предполагается, что определенную роль в возникновении тиреоидных опухолей, в том числе злокачественных, играют половые гормоны [137]. В собственном исследовании соотношение женщин/мужчин, прооперированных по поводу различных типов тиреоидных новообразований, составило 3 : 1, что согласуется с результатами многих других авторов. Примерно такое же соотношение наблюдается и при карциномах щитовидной железы [18, 136].

Прогностическое значение пола при раке щитовидной железы изучено недостаточно, мнения специалистов в оценке этого фактора значительно отличаются. Ряд исследователей полагает, что мужской пол больных с дифференцированными карциномами является неблагоприятным прогностическим фактором [70, 97, 107]. Pelizzo M. R. и соавт. [18] связывают это с тем, что у больных мужского пола карциномы чаще обнаруживаются уже на более поздних стадиях своего развития (Т3, Т4).

Большинство авторов пол больных раком щитовидной железы, как прогностический фактор, не принимает во внимание. Результаты многих исследований показали, что прогноз у больных женского и мужского пола не отличается [16, 46, 96]. Этот критерий не учитывается также и в комплексных прогностических системах.

 

Факторы прогноза, связанные с лечением

Радиойодтерапия. Лечение йодом 131 используется в послеоперационном периоде у больных с дифференцированными карциномами щитовидной железы. Радиойодтерапия применяется, хотя и малоэффективна, при инсулярных карциномах и не используется, поскольку неэффективна, в случаях медуллярного рака. Необходимым условием для проведения радиойодтерапии является полное удаление щитовидной железы. Тотатальная тиреоидэктомия облегчает проведение более ранней диагностики локально-регионарных и отдаленных метастазов и, таким образом, способствует их более эффективному лечению, что значительно улучшает долгосрочный прогноз [9, 86, 138].

Йод-131 обладает уникальной особенностью – он избирательно накапливается в дифференцированной тиреоидной ткани, которая включает остаточную ткань железы (хирургически щитовидная железа не может быть удалена полностью, а ее остатки часто содержат злокачественные клетки), регионарные метастазы в лимфатические узлы, а также отдаленные метастазы в легкие и другие органы. Накопление радиойода в этих структурах в большинстве случаев приводит к их деструкции, что в значительной мере снижает риск возникновения рецидива заболевания и повышает долгосрочную выживаемость больных [48, 50, 113, 139, 140].

Вместе с тем, отношение специалистов к радиойодтерапии нельзя назвать однозначным. Так, некоторые исследователи утверждают, что если операция проведена радикально, то лечение йодом 131 не оказывает существенного влияния на развитие рецидивов и общую выживаемость, особенно, если размер опухоли менее 1.5 см, распространение опухолевого процесса ограничено одной долей и опухоль одиночная [9]. По мнению Hay I. и соавт. [26], у больных молодого возраста с папиллярными карциномами размером менее 1 см, не прорастающих за пределы доли, применение йода 131 не показано, поскольку, с их точки зрения, прогноз после одного лишь оперативного лечения настолько благоприятный, что его трудно улучшить проведением каких-либо дополнительных воздействий. Авторы считают, что лечение радиойодом показано в случаях нерадикального хирургического вмешательства, при опухолях размером более 1 см, а также у больных при неблагоприятных факторах прогноза. В работе Lind P. и соавт. [141] отмечается очень высокая специфичность сцинтиграфии в диагностике локально-регионарного и отдаленного метастазирования дифференцированных карцином, однако авторы указывают и на проблему метода – согласно их результатам, радиойод накапливают только 67% метастазов. Согласно результатов Hay I. с соавт. [142], после тотальной тиреоидэктомии частота развития рецидивов и 10-летняя выживаемость больных дифференцированным раком щитовидной железы не отличались у больных, которым проводилась радиойодтерапия (10% и 2%, соответственно) и не получавших лечение радиойодом (13% и 3%). Подобные результаты получены Kim S. с соавт. [132] (Lahey Clinic) при исследовании 20-летней выживаемости 3 групп больных. Согласно их результатам, выживаемость составила (получавших и не получавших радиойодтерапию) : в группе больных молодого возраста (менее 60 лет) и благоприятными прогностическими факторами (учитывались возраст, наличие метастазов, размер и распространенность опухоли) – 100% против 97.6%, соответственно;  в группе больных молодого возраста и неблагоприятными факторами прогноза – 64.2% против 74.2%; в группе больных пожилого возраста (60 лет и более) и неблагоприятными прогностическими факторами – 44.7% против 44.4%. Авторы пришли к выводу, что лечение радиойодом не влияет на 20-летнюю выживаемость больных дифференцированным раком щитовидной железы. Rubino C. с соавт. [143] на большой группе больных (около 7000), прооперированных по поводу дифференцированных карцином щитовидной железы, провели исследование отдаленных последствий радиойодтерапии. Авторы утверждают, что лечение йодом 131 увеличивает вероятность возникновения вторичных злокачественных процессов, таких как лейкемии, опухолей костей, толстого кишечника и слюнных желез. При этом риск развития вторичных злокачественных новообразований увеличивается с возрастанием суммарной дозы (активностей) радиойода, которую больной получает в результате неоднократных курсов радиойодтерапии. По мнению авторов, полученные результаты указывают на неоходимость четкого обозначения показаний для радиойодтерапии с целью ограничения ее использования в группе больных с благоприятными прогностическими факторами. Такой же точки зрения придерживается и Lamonica D [144]. По мнению автора, группу больных «низкого риска» составляют пациенты женского пола в возрасте менее 40 лет, размером опухоли менее 1 см, которая не распространяется за пределы железы.

Как показывают приведенные данные, отношение ряда исследователей к радиойодтерапии достаточно осторожное. Учитывая собственные результаты, мы полностью разделяем точку зрения тех специалистов, которые считают, что аргументы, выдвигаемые против лечения радиойодом больных дифференцированным раком щитовидной железы, не убедительны [9]. Напомним, что в нашем исследовании у 2.5% больных молодого возраста к отдаленным метастазам в легкие привели именно микрокарциномы. Без проведения радиойоддиагностики и радиойодтерапии выявление и лечение этих очагов было бы невозможным. Согласно результатов ряда исследований, после тотальной тиреоидэктомии и радиойодтерапии полная деструкция остаточной ткани щитовидной железы достигается у 80 – 100% больных [145, 146]. Во многих работах также отмечается, что послеоперационное лечение йодом 131 значительно снижает частоту возникновения локально-регионарных и отдаленных метастазов [9, 147]. По данным De Groot L. с соавт.  [100], лечение йодом 131 снижает степень риска возникновения рецидива и смертельного исхода у больных с опухолями размером более 1 см. В исследовании, проведенном в Университете штата Огайо, было показано, что летальность в 3 группах больных, прооперированных по поводу дифференцированных карцином, составила : 3% при комбинированном лечении радиойодом и L-тироксином, 6% при лечении только L-тироксином и 12% при отсутствии какого-либо лечения [15]. Кроме этого, по данным многочисленным исследований, проведенных на большом количестве больных с длительным сроком выживаемости, в том числе молодого возраста, возможные генетические и канцерогенные эффекты терапевтических доз йода 131, которых опасались на протяжении многих лет, обнаружены не были [128, 148, 149]. Chow S. M. с соавт. [150] в течение 14 лет наблюдали группу больных молодого возраста (менее 21 года на момент диагноза). Результаты показали, что благодаря радиойодтерапии достигается высокий уровень ремиссии опухолевого процесса, а также значительно снижается частота локально-регионарного и отдаленного метастазирования. Кроме этого, авторы указывают на остутствие развития у обследованных больных вторичных злокачественных новообразований. Подобные результаты получены и Coronado P. с соавт. [151], которые также на протяжении многих лет наблюдали группу молодых больных (не более 20 лет на момент диагноза), прооперированных по поводу дифференцированного рака щитовидной железы и в послеоперационном периоде многократно проходивших курсы радиойодтерапии. На основании полученных результатов авторы утверждают, что радиойодтерапия является высокоэффективным и безопасным методом послеоперационного лечения рака щитовидной железы, который не только может, но и должен использоваться в протоколе послеоперационного клинического наблюдения молодых больных. Можно с уверенностью сказать, что наши результаты предполагают такие же выводы.

Таким образом, нельзя не согласиться с мнением специалистов большинства ведущих эндокринологических клиник мира, что в послеоперационном периоде радиойоддиагностика, а при необходимости и радиойодтерапия (в случаях положительного результата накопления) должны назначаться всем больным дифференцированным раком щитовидной железы, в том числе при Б-клеточных опухолях и микрокарциномах [34, 37, 136, 138, 152]. Вместе с тем, широко обсуждаемой, но нерешенной проблемой остается целесообразность назначения радиойодтерапии в случаях отрицательного результата сцинтиграфии при повышенном уровне тиреоглобулина [153, 154].

 

Радикальность оперативного лечения. Возникновение локально-регионарных и отдаленных метастазов дифференцированного рака щитовидной железы может быть следствием поздней диагностики (более 1 года) или агрессивности некоторых разновидностей карцином. В равной мере рецидивирование и/или метастазирование может быть связано и с плохо проведенным первичным хирургическим лечением [9, 15].

Большинство клиницистов считает, что радикальное оперативное лечение при своевременно поставленном диагнозе является важнейшим прогностическим фактором в отношении возникновения рецидивов и долгосрочной выживаемости больных. Основными аргументами в пользу тотальной тиреоидэктомии, по сравнению с менее радикальной операцией, приводятся следующие.

  1. Частота хирургических осложнений после тиреодэктомии незначительна, она сопоставима и не превышает таковую при лобэктомии, если оперативное вмешательство проводится опытным хирургом [97].
  2. Пожизненное послеоперационное лечение L-тироксином больных раком щитовидной железы необходимо в любом случае, поэтому тиреоидэктомия не создает дополнительных затруднений для больного [9].
  3. Мультицентричность и билатеральность дифференцированных карцином выявляется от 20% при обычном патоморфологическом исследовании до 80% при систематизированном анализе миллиметровых срезов [103]. По этой причине после нерадикальной операции (лобэктомии) клинически выявляемые рецидивы в контрлатеральной доле развиваются у 5 – 25% больных, они также часто возникают и в регионарных лимфатических узлах [26, 97].
  4. После тиреоидэктомии по сравнению с менее радикальной операцией снижается : степень риска отдаленного метастазирования и частота возникновения локально-регионарных рецидивов в 4 раза; смертность всех больных независимо от размера опухоли примерно на 50%, а больных с неблагоприятными прогностическими факторами в 2 раза [26, 155].
  5. Тотальная тиреоидэктомия качественно улучшает возможности послеоперационного клинического наблюдения больных - она повышает чувствительность радиойоддиагностики и специфичность определения тиреоглобулина. Это способствует раннему выявлению и эффективному лечению локально-регионарных и отдаленных метастазов, тем самым существенно улучшается долгосрочный прогноз. После тиреоидэтомии с последующей радиойодтерапией значительно чаще наблюдается и полная элиминация остаточной ткани щитовидной железы, которая может содержать микроскопические остатки опухоли [9, 138, 156].

Длительное время дискуссионным оставался вопрос о необходимости тиреоидэктомии при микрокарциномах. С точки зрения сторонников нерадикального метода, лобэктомия (с удалением перешейка) считается достаточной у больных с папиллярными карциномами размером 1 см и менее, унифокальными (одиночными) и ограниченными тканью щитовидной железой (без признаков экстратиреоидного роста) [157, 158]. Такой подход, по мнению этих специалистов, обеспечивает не менее благоприятный долгосрочный прогноз, как и при полном удалении железы, но с меньшим числом операционных осложнений [97]. Однако, как подчеркивают Guercioni G. с соавт. [159], основной проблемой органосохраняющей операции в случаях микрокарцином является невозможность на дооперационном этапе четко (уверенно) идентифицировать указанные морфологические характеристики опухоли.

С нашей точки зрения, более важным является другое. Как было показано ранее, микрокарциномы могут быть такими же агрессивными, как и опухоли более крупных размеров. Согласно собственным результатам и данным других исследований, при патоморфологическом исследовании этих опухолей нередко выявляется многофокусный рост, экстратиреоидная инвазия, микрометастазирование в противоположную долю железы, регионарные лимфатические узлы, наблюдаются также и отдаленные метастазы. Результаты многих исследований показали, что проведение операции в неполном объеме у этих больных может привести к повышенной частоте локально-регионарных рецидивов и снижению продолжительности жизни. Поэтому мы убеждены, и это согласуется с клиническими протоколами ведущих эндокринологических центров, что при всех типах дифференцированных карцином, вне зависимости от их размеров, необходимо полное удаление щитовидной железы [36, 106, 135, 140, 156, 160, 161].

Локально-регионарные рецидивы. При дифференцированном раке щитовидной железы локально-регионарные рецидивы возникают у 5–35% больных [135, 162, 163, 164]. При этом рецидивы в области ложа железы составляют около 20% случаев, в лимфатических узлах (чаще на уровне возвратных или яремно-каротидных цепей) – 60–75% и локализованные в мягких тканях шеи – до 10% [142, 165]. Большинство рецидивов возникает в течение первых 10 лет после операции (через 5 лет в среднем), но у части больных они могут развиваться и в более поздние сроки [9, 166].

Установлено, что основными факторами, которые способствуют развитию локально-регионарного рецидивирования являются : «агрессивный» тип карцином, экстратиреоидная инвазия, многофокусный рост, большой размер опухолей (более 4 см), обширное поражение регионарных лимфатических узлов, нерадикальное оперативное лечение, а также возраст более 45 лет [101, 109, 167]. Напротив, тотальная тиреоидэктомия с последующей радиойодтерапией и супрессивной терапией значительно снижают частоту рецидивирования [97, 135, 168]. Наличие микрокарциномы или молодой возраст не исключают возможность возникновения локально-регионарных рецидивов, особенно, при неадекватном лечении больных [150, 169, 170].

Согласно результатам большинства исследований, локально-регионарные рецидивы являются неблагоприятным прогностическим фактором, они снижают продолжительность жизни больных раком щитовидной железы. Исследование, проведенное в Институте Густава Росси показало, что после возникновения рецидивов 10-летняя выживаемость больных с дифференцированными карциномами составила 62% [171]. В работе Sugitani I. с соавт. [111] отмечается, что рецидив опухоли, возникающий в течение первых 3-х лет после оперативного лечения, является одним из наиболее значимых факторов риска смертельного исхода. Авторы установили, что при отсутствии раннего рецидивирования 10-летняя выживаемость больных группы «высокого риска» была такой же, как у больных «низкого риска» и составила 96%. Palme C. E. и соавт. [107] сравнили 20-летнюю выживаемость 574 больных дифференцированным раком щитовидной железы (средний возраст 42 года) после тиреоидэктомии с последующей радиойодтерапией. В 3 группах больных она составила : при отсутствии рецидивов - 100%, наличии одного случая – 94%, повторных рецидивах – 60%.

С точки зрения прогноза крайне важно различать локальное развитие злокачественного процесса из остатков неудаленной опухоли как результат низкого качества первичного хирургического лечения и/или послеоперационного наблюдения от истинных рецидивов, появившихся после адекватного лечения. На наш взгляд, истинным рецидивом карциномы щитовидной железы является верифицированный рак, выявленный у больного, который считался излеченным после радикального оперативного лечения и последующей радиойодтерапии, а также накопление радиойода, которого ранее не было. Такие рецидивы свидетельствуют об агрессивности заболевания и являются более опасными. Послеоперационное развитие злокачественного процесса в лимфатических узлах (из микрометастазов), остаточной ткани железы (очагов многофокусной карциномы) или мягких тканях шеи (участов экстратиреоидной инвазии) при отсутствии соответствующего лечения мы связываем с элементами неудаленной опухоли и расцениваем как метастазы или «псевдорецидивы». В связи с этим, при оценке прогностического значения локально-регионарного рецидивирования необходимо обязательно учитывать эти факторы. Так, «рецидив» типичной папиллярной карциномы, возникший после нерадикальной операции в остаточной ткани железы или лимфатическом узле не оказывает значительного влияния на выживаемость, особенно, у больных молодого возраста. Наоборот, рецидивы более агрессивных разновидностей папиллярного рака, возникшие после тотальной тиреоидэктомии и радиойодтерапии в области ложа щитовидной железы или мягких тканях шеи вне лимфатических узлов повышают риск смертельного исхода, особенно, у больных старших возрастных групп [9]. Смертность также значительно меньше, если рецидивы обнаруживаются только при радиойоддиагностике по сравнению с теми больными, у которых они уже имеют отчетливые клинические признаки [124]. Этот факт подчеркивает важную роль ранней диагностики рецидивирования как значимого благоприятного фактора прогноза. Послеоперационное клиническое наблюдение, в основе которого лежит ультразвуковое исследование области шеи, определение уровня тиреоглобулина и сцинтиграфическое исследование всего тела с помощью радиойода, позволяет осуществлять раннюю диагностику локально-регионарных рецидивов и, тем самым, существенно улучшать долгосрочный прогноз у больных дифференцированным раком щитовидной железы [163]. Согласно результатам исследований Frasoldati A. с соавт. [166], чувствительность перечисленных методов в выявлении локальных рецидивов составила : УЗИ – 94.1%, определение уровня тиреоглобулина – 56.8% и сцинтиграфии – 45.1%.

В случае выявления рецидива показана повторная операция, которая проводится согласно того же протокола, по которому выполняются первичные оперативные вмешательства у больных раком щитовидной железы. Поскольку повторная операция связана с большим риском хирургических осложнений (повреждение возвратных нервов, гипопаратиреоз), при выявлении опухолевых зон небольших размеров она может быть отложена и проводиться в случаях отсутствия лечебного эффекта после нескольких курсов радиойодтерапии [9].

 

Системы оценки прогноза

Системы оценки прогноза, в основе  которых лежит регрессивный анализ сочетания ряда факторов, позволяют разделить больных на группы с низким и высоким риском возникновения рецидивов и смертности от рака щитовидной железы. В любой из этих систем каждый фактор рассматривается с учетом его значимости. На основе заключительного диагноза они позволяют индивидуально рассчитать долгосрочный прогноз больного, что очень важно для правильного выбора тактики лечения [174].

Систем оценки прогноза разработано достаточно много  (EORTC, AGES, AMES, MACIS, OSU, MSKCC, NTCTCS), но в мировой практике наиболее широко используются две – Классификация TNM, созданная Международным противораковым союзом (IUCC) совместно с Американской комиссией по контролю рака (AJCC) [175] и система MACIS клиники Мауо (США) [142]. Определенный интерес представляют также системы AMES клиники Lahey (США), Чикагского Университета и Университета штата Огайо (OSU).

Классификация рака щитовидной железы по системе TNM. Классификация TNM была введена в 1987 г., она признана во всем мире как справочная система. Согласно этой системе, все виды рака щитовидной железы подразделяются на дифференцированный (папиллярный или фолликулярный), медуллярный и недифференцированный. В основе TNM лежат три фактора : характеристика первичной опухоли (Т), наличие метастазов в лимфатические узлы (N) и отдаленных метастазов (M). Принимается также в расчет возраст больного при установлении диагноза (меньше или больше 45 лет). Характеристика опухоли включает ее размер (Т1 - Т3) и инвазивный рост за пределы щитовидной железы (Т4). Эти факторы позволяют определить 4 степени тяжести (стадии) заболевания.

 

Классификация рака щитовидной железы по системе TNM (5-е издание, 1997)

Т – первичная опухоль

Тх – недостаточно данных для оценки первичной опухоли

Т0 – первичная опухоль не определяется

Т1 – опухоль до 1 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной железы

Т2 – опухоль до 4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной железы

Т3 – опухоль более 4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной железы

Т4 – опухоль любого размера, распространяющаяся за пределы капсулы щитовидной железы.

N – регионарные лимфатические узлы (включают шейные и верхние медиастинальные)

Nх – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов

N0 – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов

N1 – имеется метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов

N1а – поражены лимфатические узлы шеи на стороне опухоли (только)

N1b – поражены лимфатические узлы шеи с обеих сторон, срединные, на противоположной стороне или медиастинальные.

М – отдаленные метастазы

Мх – недостаточно данных для определения отдаленных метастазов

М0 – нет отдаленных метастазов

М1 – есть отдаленные метастазы.


Система TNM включает клиническую (TNM) и патоморфологическую (pTNM) классификации. Категории pT, pN и pM соответствуют категориям T, N и М, они устанавливаются после патоморфологического исследования.  Категории М0 или М1 (наличие отдаленных метастазов) определяются по результатам сцинтиграфии всего тела с использованием радиойода.

TNM предусматривает раздельную группировку стадий для папиллярного и фолликулярного рака (с учетом возраста больного), медуллярного и недифференцированного рака.


Группировка по стадиям

стадия

папиллярный или фолликулярный рак

медуллярный

недифференци-

рованный

возраст < 45 лет

возраст > 45 лет

I

любое Т

любое N

M0

T1 N0 M0

T1 N0 M0

-

II

любое Т

любое N

M1

T2-T3 N0 M0

T2-T4 N0 M0

-

III

-

T4 N0 M0

или

любое Т N1 M0

любое Т N1 M0

-

IV

-

любое Т

любое N

M1

любое Т

любое N

M1

все больные

Выживаемость (20-летняя)

I - II стадии = 100%

III - IV стадии = 62%


Согласно данным Gemsenjager E. с соавт. [105], у больных дифференцированным раком щитовидной железы TNM стадии опухолей распределились следующим образом: I – 58%, II – 26%, III – 15% и - IV – 1%, при этом 20-летняя выживаемость при стадях I-II составила 99%, более поздних стадиях развития опухолевого процесса (TNM III–IV) – 62%. Подобные результаты опубликованы и другими исследователями [4, 5, 17, 107]. По этой причине больных с папиллярными или фолликулярными карциномами TNM I–II обычно относят к группе низкого риска, при стадиях TNM III–IV - группе высокого риска.

MACIS была предложена в 1990 г. клиникой Mayo (США) для оценки долгосрочного прогноза у больных папиллярным раком щитовидной железы [142]. В системе используется 5 характеристик : наличие отдаленных метастазов, возраст, радикальность оперативного лечения, инвазивный рост опухоли за пределы щитовидной железы и размер опухоли (MACIS). Предшественницей MACIS была система AGES (1987 г.), в которой учитывалась степень клеточной дифференцировки опухоли по классификации Бродера (вместо характеристик радикальности операции и экстратиреодной инвазии). Наличие этого критерия значительно усложняло и ограничивало практическое использование AGES, поэтому она не нашла широкого примения в клинической практике.

 

Система MACIS (клиника Mayo)

3.1 (если возраст < 39 лет) или 0.08 х возраст (если возраст > 40 лет)

+ 0.3 х размер опухоли (см)

+ 1 если резекция неполная

+ 1 если имеется инвазивный рост за пределы щитовидной железы

+ 3 если имеются отдаленные метастазы

Выживаемость (20-летняя)

< 6 = 99%

6 - 6.99 = 89%

7 - 7.99 = 56%

? 8 = 24%


Согласно результатам авторов, 20-летняя выживаемость больных папиллярным раком щитовидной железы составила : при оценке ниже 6 – 99%, от 6 до 6.99 – 89%, от 7 до 7.99 – 56% и выше 8 – 24%. Последние исследования других американских специалистов подтверждают высокую прогностическую точность системы MACIS, отмечается также ее взаимосвязь с системой TNM. Так, выживаемость больных с оценкой по MACIS < 6 соответствует I стадии TNM (группа низкого риска), а при MACIS > 8 такая же, как при  TNM III – IV стадии (группа высокого риска) [4, 140].

Другие системы оценки прогноза не имеют столь широкого применения, как описанные выше, тем не менее, они представляют определенный клинический интерес, поскольку упоминаются в некоторых исследованиях, в том числе, проведенных в последнее время.

AMES (клиника Lahey, США, 1988) [158]. Эта система учитывает сочетание 4 характеристик : возраст в момент постановки диагноза, наличие отдаленных метастазов, инвазию в капсулу опухоли или экстратиреоидный рост и размер опухоли. AMES позволяет подразделить больных папиллярным и фолликулярным раком на 2 группы : низкого риска, которая включает 90% больных при смертности не более 2% и высокого риска, в которой смертность достигает 40% [19, 132].

 

Система AMES (клиника Lahey)

Группа низкого риска :

Больные молодого возраста (мужчины ? 40, женщины ? 50) без метастазов

Больные пожилого возраста (папиллярный рак, ограниченный тканью щитовидной железы,

минимально инвазивны фолликулярный рак)

Первичные опухоли размером < 5 см

Отсутствие отдаленных метастазов

 

Группа высокого риска :

Все больные с отдаленными метастазами

Папиллярный рак с экстратиреоидным ростом или широкоинвазивный фолликулярный рак

Первичные опухоли размером ? 5 см у пожилых больных (мужчины > 40, женщины > 50)

Выживаемость (20-летняя)

группа низкого риска = 99%

группа высокого риска = 61%


Система Чикагского Университета (США, 1990) [100]. Система базируется исключительно на степени распространенности папиллярной карциномы. На основании этой характеристики она подразделяет больных папиллярным раком на 4 клинические группы : I – больные с опухолью, ограниченной тканью щитовидной железы; II – с наличием метастазов в регионарные лимфатические узлы; III – с опухолью, распространяющуюся за пределы железы в окружающие мягкие ткани и больных с неоперабельными метастазами; IV – больные с отдаленными метастазами. Согласно результатам авторов, в течение 12-лет клинического наблюдения смертность больных, связанная с опухолевым процессом или рецидивами составила : 0.8 - 9.3%, 3.4 - 23.6%, 13.8 - 89.5% и 70 - 90%, соответственно. Группы I и II включили 92% всех больных.

Система Университета штата Огайо (OSU) (США, 1994) [15]. Эта система также предназначена для оценки долгосрочного прогноза у больных папиллярным раком щитовидной железы. Учитывая 5 характеристик - размер карциномы, метастазы в лимфатические узлы, многофокусный рост, экстратиреоидную инвазию и наличие отдаленных матастазов, она выделяет 4 стадии опухолевого процесса.

 

Система OSU (Университет штата Огайо)

Стадия

1

2

3

4

размер (см)

1.5

1.5 – 4.4

? 4.5

 

метастазы в лимфатические узлы

0

+

 

 

многофокусный рост

0

+

 

 

экстратиреоидная инвазия

0

0

+

 

отдаленные метастазы

0

0

0

+

Выживаемость (30-летняя)

стадия 1 = 100%

стадия 2 = 94%

стадия 3 = 86%

стадия 4 = 35%

 

- признак не принимается во внимание


Согласно результатам 30-летнего клинического наблюдения авторов, частота возникновения рецидивов и смертность составили : 8% и 0% для стадии 1 (13% больных), 31% и 6% для стадии 2 (70% больных), 36% и 14% для стадии 3 (15% больных), 62% и 65% для стадии 4 (2% больных).

 

Как показывают приведенные данные, долгосрочный прогноз у больных раком щитовидной железы определяется многими факторами. Ретроспективные исследования позволили оценить прогностическую зн?чимость большинства из них. В основном выделяют три обстоятельства – возраст больного, гистологический тип и массу опухоли, считая их главными и независимыми. Другие расцениваются как связанные с главными и не имеющими самостоятельного прогностического значения. Однако мнение исследователей в этом вопросе нельзя назвать единодушным. Оценка одних и тех же факторов может значительно отличаться, а по некоторым из них и быть противоположной. Это свидетельствует о нерешенности проблемы и, на наш взгляд, связано с тем, что прогностическое значение целого ряда факторов еще не исследовано или изучено недостаточно. Безусловно, все они тесно взаимосвязаны и только многофакторный анализ позволяет наиболее точно определить прогноз при этом заболевании. Действительно, каждая из приведенных выше систем оценки прогноза позволяет выделить группу низкого риска, которая включает 80% больных и более, где риск смертельного исхода не превышает 2%. Эти результаты получены несмотря на различный состав исследуемых параметров. Вместе с тем, обращает на себя внимание тот факт, что ни одна из существующих прогностических систем не учитывает такого важного критерия, как лечение радиойодом. Последним можно объяснить различия полученных результатов в пределах одной и той же системы оценки прогноза, когда она используется в разных центрах.

С нашей точки зрения, такие факторы, как гистологический тип опухоли, экстратиреоидная инвазия, отдаленное метастазирование, возраст больного, радикальность оперативного лечения, локально-регионарное рецидивирование и лечебно-диагностическое использование радиойода являются наиболее значимыми, другие имеют меньшее прогностическое значение. Дальнейшие исследования и долгосрочные клинические наблюдения позволят провести их глубокий анализ и более точно определить влияние на прогноз у больных раком щитовидной железы.

Несомненно также и то, что одним из важнейших факторов прогноза в отношении долгосрочной выживаемости больных раком щитовидной железы является своевременно поставленный диагноз. Раннее выявление новообразований новообразований и точная дифференциальная диагностика карцином с доброкачественными узлами позволяют устранить злокачественный процесс на начальных стадиях его развития, еще при возможном отсутствии распространения опухоли за пределы железы, регионарного и отдаленного метастазирования, присоединения других неблагоприятных признаков, что в дальнейшем, безусловно, положительно сказывается на продолжительности жизни больного. С другой стороны, необоснованные оперативные вмешательства при доброкачественной узловой патологии несут неоправданный риск осложнений, которые могут привести к пожизненной инвалидности больных, в том числе и молодых людей.

Ведущая роль в дооперационной диагностике и дифференциальной диагностике новообразований щитовидной железы в современной мировой практике отводится ультразвуковому и цитологическому (ТАПБ) исследованиям, именно их результаты определяют дальнейшую стратегию лечения больных. Современные диагностические возможности этих методов уже были рассмотрены нами в предыдущих работах, они велики и в подавляющем большинстве случаев позволяют правильно установить диагноз [172, 173]. Однако приходиться констатировать, что оценка результатов УЗИ и ТАПБ клиницистами нередко бывает достаточно произвольной и не во всех случаях отражает реальное положение дел. На наш взгляд, это создает условия для ошибочного выбора метода лечения больных и обуславливает необходимость более детального обсуждения вопроса о показаниях к оперативному лечению в целом, а также тех конкретных ультразвуковых и цитологических критериев, на которых они основаны. В следующей (III) части этого цикла будут подробно рассмотрены показания к оперативному лечению больных с узловой патологией щитовидной железы.

 

 

 

Литература

 

  1. Эпштейн Е. В., Матящук С. И. Стратегия и тактика лечения больных с узловой патологией щитовидной железы. Часть I : основные типы новообразований // Ліки України. – 2004, № 10.
  2. Parkin D. M., Muir C. S., Whelan S. L. et al. Cancer incidence in five continents // IARC Scientific Publication. – 1992. - Vol. 6.
  3. Franceschi S., Boyle P., Maison-Neuve P. et al. The epidemiology of thyroid carcinoma // Critical Reviews in Oncogenesis. – 1993. - № 4. – Р. 25-52.
  4. Wu H. S., Young M. T., Ituarte P. H. et al. Death from thyroid cancer of follicular cell origin // J. Am. Coll. Surg. – 2000. – 191, № 6. – P. 600-606.
  5. Beasley N. J., Walfish P. G., Witterick I. et al. Cause of death in patients with well-differentiated thyroid carcinoma // Laryngoscope. – 2001. – 111, 6. – P. 989-991.
  6. Moley J. F. Medullary thyroid carcinoma // Curr. Treat. Options Oncol. – 2003. – 4, 4. – P. 339-347.
  7. Shimizu K. Oncogenic emergency and treatment in thyroid disease // Nippon Geka Gakkai Zasshi. – 2004. – 105, 4. – P. 266-270.
  8. Sakamoto A., Kasai N., Sugano H. Poorly differentiated carcinoma of the thyroid. A clinicopathologic entity for a high-risk group of papillary and follicular carcinomas // Cancer. – 1983. – 15, 10. – P. 1849-1855.
  9. Шлюмберже М., Пачини Ф. Опухоли щитовидной железы. Paris, «Nucleon». – 1999. – 345 c.
  10. Pellegriti G., Giuffrida D., Scollo C. et al. Long-term outcome of patients with insular carcinoma of the thyroid: the insular histotype is an independent predictor of poor prognosis // Cancer. – 2002. – 95, 10. – P. 2076-2085.
  11. McIver B., Hay I. D., Giuffrida D. F. et al. Anaplastic thyroid carcinoma: a 50-year experience at a single institution // Surgery. – 2001. – 130, 6. – P. 1028-1034.
  12. Amodeo C., Caglia P., Gandolfo L. et al. Undifferentiated carcinoma of the thyroid // Tumori. – 2003. – 89, 4. – P. 205-206.
  13. Buzzoni R., Catena L., Cortinovis D. et al. Integrated therapeutic strategies for anaplastic thyroid carcinoma // Tumori. – 2003. – 89, 5. – P. 544-546.
  14. Богданова Т. И., Козырицкий В. Г., Тронько Н. Д. Патология щитовидной железы у детей (атлас). К. : Чернобыльинтеринформ. - 2000. - 158 с.
  15. Mazzaferri E. L., Jhiang S. M. Long term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer // Am. J. Med. – 1994, 97. – P. 418-428.
  16.  Gyory F., Lukacs G., Nagy E. V. et al. Differentiated thyroid carcinoma: prognostic factors // Magy Seb. – 2001. – 54, 2. – P. 69-74.
  17. Tachikawa T., Kumazawa H., Kyomoto R. et al. Clinical study on prognostic factors in thyroid carcinoma // Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho. – 2001. – 104, № 2. – P. 157-164.
  18. Pelizzo M. R., Toniato A., Grigoletto R. et al. Papillary carcinoma of the thyroid. A uni- and multivariate analysis of the factors affecting the prognosis inclusive of surgical treatment // Minerva Chir. – 1998. – 53, 6. – P. 471-482.
  19. Marchesi M., Biffoni M., Biancari F. et al. Predictors of outcome for patients with differentiated and aggressive thyroid carcinoma // Eur. J. Surg. Suppl. – 2003. – 588. – P. 46-50.
  20. Schroder S., Bocker W., Dralle H. et al. The encapsulated papillary carcinoma of the thyroid: a morphologic subtype of the papillary thyroid carcinoma // Cancer. – 1984. – 54. – P. 90-93.
  21. Эпштейн Е. В., Матящук С. И. Ультразвуковое исследование щитовидной железы. Атлас-руководство. Изд. 2-е. – К.: “КВІЦ”, 2004. - 382 с.
  22. Moreno A., Rodriguez J. M., Sola J. et al. Encapsulated papillary neoplasm of the thyroid: retrospective clinicopathological study with long term follow up // Eur. J. Surg. – 1996. – 162, 3. – P. 177-180.
  23. Vickery A. L. Thyroid papillary carcinoma. Pathological and philosophical controversies // Am. J. Surg. Pathol. – 1983. – 7, 8. – P. 797-807.
  24. Hedinger Chr., Williams E. K., Sobin L. H. Histological typing of thyroid tumors.-WHk, 2nd Edn. Berlin: Springer. 1988. – 66 p.
  25. Lang W., Borrusch H., Bauer L. Occult carcinomas of the thyroid. Evaluation of 1020 sequential autopsies // Am. J. Clin. Pathol. – 1988. – 90. – P. 72-76.
  26. Hay I. D., Grant C. S., Van Heerden J. A. et al. Papillary thyroid microcarcinoma : a study of 535 cases observed in a 50 year period // Surgery. – 1992. – 112. – P. 1139-1147.
  27. Цыб А. Ф., Паршин В. С., Нестайко Г. В. и др. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной железы. – М.: Медицина, 1997. - 332 с.
  28. Lang W., Borrusch H., Bauer L. Occult carcinomas of the thyroid. Evaluation of 1,020 sequential autopsies // Am. J. Clin. Pathol. – 1988. – 90, № 1. – Р. 72-76.
  29. Ito Y., Uruno T., Nakano K. et al. An observation trial without surgical treatment in patients with papillary microcarcinoma of the thyroid // Thyroid. – 2003. – 13, № 4. – P. 381-387.
  30. Bucci A., Shore-Freedman E., Gierlowski T. et al. Behavior of small thyroid cancers found by screening radiation-exposed individuals // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – 86, № 8. – Р. 3711-3716.
  31. Perez L. A., Gupta P. K., Mandel S. J. et al. Thyroid papillary microcarcinoma. Is it really a pitfall of fine needle aspiration cytology ? // Acta Cytol. – 2001. – 45, № 3 . – Р. 341-346.
  32. Sugino K., Ito K Jr., Ozaki O. et al. Papillary microcarcinoma of the thyroid // J. Endocrinol. Invest. – 1998. – 21, № 7. – Р. 445-448.
  33. Falvo L., D'Ercole C., Sorrenti S. et al. Papillary microcarcinoma of the thyroid gland: analysis of prognostic factors including histological subtype // Eur. J. Surg. Suppl. – 2003. – 588. – P. 28-32.
  34. Furlan J. C., Bedard Y., Rosen I. B. Biologic basis for the treatment of microscopic, occult well-differentiated thyroid cancer // Surgery. – 2001. – 130, № 6. – P. 1050-1054.
  35. Melliere D. Small thyroid nodules and microcancers // Presse Med. – 1995. – 24, 33. – P. 1552-1554.
  36. Noguchi S., Yamashita H., Murakami N. et al. Small carcinomas of the thyroid. A long-term follow-up of 867 patients // Arch. Surg. – 1996. – 131, № 2. – P. 187-191.
  37. Chow S. M., Law S. C., Chan J. K. et al. Papillary microcarcinoma of the thyroid. Prognostic significance of lymph node metastasis and multifocality // Cancer. – 2003. – 98, № 1. – P. 31-40.
  38. Tielens E. T., Sherman S. I., Hruban R. H. et al. Follicular variant of papillary thyroid carcinoma. A clinicopathologic study // Cancer. – 1994. – 73, 2. P. 424-431.
  39. Jain M., Khan A., Patwardhan N. et al. Follicular variant of papillary thyroid carcinoma : a comparative study of histopathologic features and cytology results in 141 patients // Endocr. Pract. – 2001. – 7, № 2. – P. 79-84.
  40. Evans H. L. Follicular neoplasms of the thyroid. A study of 44 cases followed for a minimum of 10 years, with emphasis on differential diagnosis // Cancer. – 1984. – 54, 3. – P. 535-540.
  41. Passler C., Prager G., Scheuba C. et al. Follicular variant of papillary thyroid carcinoma: a long-term follow-up // Arch. Surg. – 2003. – 138, 12. – P. 1362-1366.
  42.  Nikiforov Y. E., Erickson L. A., Nikiforova M. N. et al. Solid variant of papillary thyroid carcinoma: incidence, clinical-pathologic characteristics, molecular analysis, and biologic behavior // Am. J. Surg. Pathol. – 2001. – 25, 12. – P. 1478-1484.
  43. Sywak M., Pasieka J. L., Ogilvie T. A review of thyroid cancer with intermediate differentiation // J. Surg. Oncol. – 2004. – 86, 1. – P. 44-54.
  44. Williams E. D., Abrosimov A., Bogdanova T. et al. Thyroid carcinoma after Chernobyl latent period, morphology and aggressiveness // Br. J. Cancer. – 2004. – 90, № 11. – P. 2219-2224.
  45. Belchetz G., Cheung C. C., Freeman J. et al. Hurthle cell tumors : using molecular techniques to define a novel classification system // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. – 2002. – 128, 3. – P. 237-240.
  46. Hamann A., Gratz K. F., Soudah B. et al. The clinical course of oxyphilic carcinoma of the thyroid // Nuklearmedizin. – 1992. – 31, № 6. – P. 230-238.
  47. Baloch Z. W., Mandel S., LiVolsi V. A. Combined tall cell carcinoma and Hurthle cell carcinoma (collision tumor) of the thyroid // Arch. Pathol. Lab. Med. – 2001. – 125, 4. – P. 541-543.
  48. Shaha A. R., Ferlito A., Rinaldo A. Distant metastases from thyroid and parathyroid cancer // ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec. – 2001. – 63, № 4. – Р. 243-249.
  49. Foote R. L., Brown P. D., Garces Y. I. et al. Is there a role for radiation therapy in the management of Hurthle cell carcinoma ? //  Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2003. - 56, 4. – P. 1067-1072.
  50. Chow S. M., Chan J. K., Law S. C. et al. Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma - clinical features and outcome // Eur. J. Surg. Oncol. – 2003. – 29, 5. – P. 446-449.
  51. Macak J., Michal M. Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma // Cesk. Patol. – 1993. – 29, 1. – Р. 6-8.
  52. Carcangiu M. L., Bianchi S. Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma. Clinicopathologic study of 15 cases // Am. J. Surg. Pathol. – 1989. – 13, № 12. – Р. 1041-1049.
  53. Heffess C. S., Wenig B. M., Thompson L. D. Metastatic renal cell carcinoma to the thyroid gland : a clinicopathologic study of 36 cases // Cancer. – 2002. – 95, № 9. – Р. 1869-1878.
  54. Civantos F., Albores-Saavedra J., Nadji M. et al. Clear cell variant of thyroid carcinoma // Am. J. Surg. Pathol. – 1984. – 8, № 3. Р. 187-192.
  55. Koo H. L., Jang J., Hong S. J. et al. Renal cell carcinoma metastatic to follicular adenoma of the thyroid gland. A case report // Acta Cytol. – 2004. – 48, № 1. – Р. 64-68.
  56. Asanuma K., Sugenoya A., Ohashi T. et al. Pure clear cell papillary thyroid carcinoma with chronic thyroiditis : report of a case // Surg. Today. – 1998. – 28, № 4. – Р. 464-466.
  57. Hefer T., Joachims H. Z., Eitan A. et al. Are the morphology of papillary thyroid carcinoma and the tumour's behaviour correlated ? // J. Laryngol. Otol. – 1996. – 110, 7. – Р. 704-705.
  58. Johnson T. L., Lloyd R. V., Thompson N. W. et al. Prognostic implications of the tall cell variant of papillary thyroid carcinoma // Am. J. Surg. Pathol. – 1988. – 12. – Р. 22-27.
  59. Terry J. H., John S. A., Karrowsky J. F. et al. Tall cell papillary thyroid cancer : incidence and prognosis // Am. J. Surg. – 1994. – 168. – P. 459-461.
  60. Mai K. T., Perkins D. G., Yazdi H. M. et al. Infiltrating papillary thyroid carcinoma: review of 134 cases of papillary carcinoma // Arch. Pathol. Lab. Med. – 1998. – 122, 2. – Р. 166-171.
  61. Solomon A., Gupta P. K., LiVolsi V. A. et al. Distinguishing tall cell variant of papillary thyroid carcinoma from usual variant of papillary thyroid carcinoma in cytologic specimens // Diagn. Cytopathol. – 2002. – 27, 3. – Р. 143-148.
  62. Ferrer Garcia J. C., Merino Torres J. F., Ponce Marco J. L. et al. Unusual metastasis of differentiated thyroid carcinoma // An. Med. Interna. – 2002. – 19, № 11. – Р. 579-582.
  63. Franssila K. O., Ackerman L. V., Brown C. L. et al. Follicular carcinoma // Semin. Diagn. Pathol. – 1985. – 2, № 2. – Р. 101-122.
  64. Lang W., Choritz H., Hundeshagen H. Risk factors in follicular thyroid carcinomas. A retrospective follow-up study covering a 14-year period with emphasis on morphological findings // Am. J. Surg. Pathol. – 1986. – 10. – P. 246-255.
  65. Brennan M. D., Bergstrahl E. J., Van Heerden J. A. et al. Follicular thyroid cancer treated at the Mayo Clinic, 1946 through 1970 : initial manifestations, pathologic findings, therapy and outcome // Mayo Clin. Proc. – 1991. – 66. – P. 11-22.
  66. Wong N. A., Willott J., Kendall M. J. et al. Measurement of vascularity as a diagnostic and prognostic tool for well differentiated thyroid tumours: comparison of different methods of assessing vascularity // J. Clin. Pathol. – 1999. – 52, 8. – Р. 593-597.
  67. Thompson L. D., Wieneke J. A., Paal E. et al. A clinicopathologic study of minimally invasive follicular carcinoma of the thyroid gland with a review of the English literature // Cancer. – 2001. – 91, № 3. – Р. 505-524.
  68. Yamashina M. Follicular neoplasms of the thyroid. Total circumferential evaluation of the fibrous capsule // Am. J. Surg. Pathol. – 1992. – 16, № 4. – Р. 392-400.
  69. D'Avanzo A., Treseler P., Ituarte P. H. et al. Follicular thyroid carcinoma: histology and prognosis // Cancer. – 2004. – 100, № 6. – Р. 1123-1129.
  70. Bhattacharyya N. Survival and prognosis in Hurthle cell carcinoma of the thyroid gland // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. – 2003. – 129, № 2. – Р. 207-210.
  71. Stojadinovic A., Ghossein R. A., Hoos A. et al. Hurthle cell carcinoma: a critical histopathologic appraisal // J. Clin. Oncol. – 2001. – 19, № 10. – Р. 2616-2625.
  72. Lairmore T. C., Wells S. A. Medullary carcinoma of the thyroid : current diagnosis and management // Seminars in Surgical Oncology. – 1991. – 7. – P. 92-99.
  73. Ellenhorn J. D., Shah J. P., Brennan M. F. Impact of therapeutic regional lymph node dissection for medullary carcinoma of the thyroid gland // Surgery. – 1993. – 114. – P. 1078-1082.
  74. Crosfeld F., Lips C., Ten Kroode H. et al. Psychosocial consequences of DNA analysis for MEN Type 2 // Oncology. – 1996. – 10. – P. 141-157.
  75. Schlumberger M., Gardet P., De Vathaire F. et al. External radiotherapy and chemotherapy in MTC patients // In : Medullary Thyroid Carcinoma, Calmettes C., Guliana J., Eds. Colloque INSERM/John Libbey. Eurotext Ltd 1991, 211: 213-220.
  76. Samaan N. A., Draznin M. B., Halpin R. E. et al. Multiple endocrine syndrome type IIb in early childhood // Cancer. – 1991. – 68. – P. 1832-1834.
  77. Parmentier C., Gardet P., De Vathaire F. et al. Prognostic factors in medullary thyroid carcinoma (MTC) : a study based on 207 patients treated at the Institute Gustave-Roussy // In : Medullary Thyroid Carcinoma, Calmettes C., Guliana J., Eds. Colloque INSERM/John Libbey. Eurotext Ltd 1991, 211: 193-198.
  78. Pellegriti G., Leboulleux S., Baudin E. et al. Long-term outcome of medullary thyroid carcinoma in patients with normal postoperative medical imaging // Br. J. Cancer. 2003. – 88, № 10. – Р. 1537-1542.
  79. Raue F., Winter J., Frank-Raue K. et al. Diagnostic procedure before reoperation in patients with medullary thyroid carcinoma // Horm. Metab. Res. Suppl. – 1989. – 21. – Р. 31-34.
  80. Raikhlin N. T., Smirnova E. A., Satylganov I. Histological variants of thyroid medullary carcinoma // Arkh. Patol. – 2001. – 63, № 3. – Р. 10-14.
  81. Hamy A., Raffaitin P., Floch I. et al. The importance of lymph node dissection in medullary thyroid macrocarcinomas // Ann. Chir. 2003. – 128, № 7. – Р. 447-451.
  82. Hassoun A. A., Hay I. D., Goellner J. R. et al. Insular thyroid carcinoma in adolescents: a potentially lethal endocrine malignancy // Cancer. – 1997. – 79, № 5. – Р. 1044-1048.
  83. Yusuf K., Reyes-Mugica M., Carpenter T. O. Insular carcinoma of the thyroid in an adolescent : a case report and review of the literature // Curr. Opin. Pediatr. – 2003. – 15, № 5. – Р. 512-515.
  84. Pietribiasi F., Sapino A., Papotti M. et al. Cytologic features of poorly differentiated 'insular' carcinoma of the thyroid, as revealed by fine-needle aspiration biopsy // Am. J. Clin. Pathol. – 1990. – 94, № 6. – Р. 687-692.
  85. Decaussin M., Bernard M.H., Adeleine P. et al. Thyroid carcinomas with distant metastases: a review of 111 cases with emphasis on the prognostic significance of an insular component // Am. J. Surg. Pathol. – 2002. – 26, № 8. – Р. 1007-1015.
  86. Cornetta A. J., Burchard A. E., Pribitkin E. A. et al. Insular carcinoma of the thyroid // Ear Nose Throat J. – 2003. – 82, № 5. – Р. 384-386, 388-389.
  87. Mizukami Y., Nonomura A., Michigishi T. et al. Poorly differentiated ('insular') carcinoma of the thyroid // Pathol. Int. – 1995. – 45, № 9. – Р. 663-668.
  88. Volante M., Landolfi S., Chiusa L. et al. Poorly differentiated carcinomas of the thyroid with trabecular, insular, and solid patterns: a clinicopathologic study of 183 patients // Cancer. – 2004. – 100, № 5. – Р. 950-957.
  89. Bombardieri E., Seregni E., Villano C. et al. Recombinant human thyrotropin (rhTSH) in the follow-up and treatment of patients with thyroid cancer // Tumori. 2003. – 89, № 5. – Р. 533-536.
  90. Falvo L., Catania A., D'Andrea V. et al. Prognostic factors of insular versus papillary/follicular thyroid carcinoma // Am. Surg. 2004. – 70, № 5. – Р. 461-466.
  91. Wiseman S. M., Loree T. R., Rigual N. R. Anaplastic transformation of thyroid cancer : review of clinical, pathologic, and molecular evidence provides new insights into disease biology and future therapy // Head Neck.- 2003. – 25, № 8. – Р. 662-670.
  92. Hunt J. L., Tometsko M., LiVolsi V. A. et al. Molecular evidence of anaplastic transformation in coexisting well-differentiated and anaplastic carcinomas of the thyroid // Am. J. Surg. Pathol. – 2003. – 27, № 12. – Р. 1559-1564.
  93. Urciuoli P., Ghinassi S., Iavarone C. et al. Thyroid anaplastic tumor: our experience // Chir. Ital.2003. – 55, № 6. – Р. 835-840.
  94. Schindler A. M., Van Melle G., Evequoz B. et al. Prognostic factors in papillary carcinoma of the thyroid // Cancer. – 1991. – 68. – P. 324-330.
  95. Shah J. P., Loree T. R., Dharker D. et al. Prognostic factors in differentiated carcinoma of the thyroid gland // Am. J. Med. – 1992. – 164. – P. 658-661.
  96. Sophocleous S., Ehrenheim C., Fischer J. et al. Low-risk thyroid carcinoma - therapy, follow-up and prognosis // Nuklearmedizin. 1997. – 36, № 3. – Р. 93-102.
  97. Witt R. L., McNamara A. M. Prognostic factors in mortality and morbidity in patients with differentiated thyroid cancer // Ear Nose Throat J. – 2002. – 81, № 12. – Р. 856-863.
  98. Pellegriti G., Scollo C., Lumera G. et al. Clinical behavior and outcome of papillary thyroid cancers smaller than 1.5 cm in diameter: study of 299 cases // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. 89, № 8. – Р. 3713-3720.
  99. Katoh R., Sasaki J., Kurihara H. et al. Multiple thyroid involvement (intraglandular metastasis) in papillary thyroid carcinoma : a clinico-pathologic study of 105 consecutive patients // Cancer. – 1992. – 70. – P. 1585-1590.
  100. De Groot L. J., Kaplan E. L., Mc Cormick M. et al. Natural history, treatment and course of papillary thyroid carcinoma // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1990. – 71. – P. 414-424.
  101. Beasley N. J., Lee J., Eski S. et al. Impact of nodal metastases on prognosis in patients with well-differentiated thyroid cancer // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. – 2002. – 128, № 7. – Р. 825-828.
  102. Pacini F., Elisei R., Capezzone M. et al. Contralateral papillary thyroid cancer is frequent at completion thyroidectomy with no difference in low- and high-risk patients // Thyroid. – 2001. – 11, № 9. – Р. 877-881.
  103. Matsuzuka T., Matsuura H., Hasegaga Y. et al. Distribution of intraglandular metastatic foci in the contralateral lobe of papillary thyroid carcinoma // Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho. – 2000. – 103, № 10. – Р. 1150-1154.
  104. Furlan J. C., Bedard Y. C., Rosen I. B. Clinicopathologic significance of histologic vascular invasion in papillary and follicular thyroid carcinomas // J. Am. Coll. Surg. 2004. – 198, №3. – Р. 341-348.
  105. Gemsenjager E., Heitz P. U., Seifert B. et al. Differentiated thyroid carcinoma. Follow-up of 264 patients from one institution for up to 25 years // Swiss Med. Wkly. – 2001. – 131, № 11-12. – Р. 157-163.
  106. van Tol K. M., de Vries E. G., Dullaart R. P. et al. Differentiated thyroid carcinoma in the elderly // Crit. Rev. Oncol. Hematol. – 2001. – 38, № 1. – Р. 79-91.
  107. Palme C. E., Waseem Z., Raza S. N. et al. Management and outcome of recurrent well-differentiated thyroid carcinoma // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2004. – 130, № 7. – Р. 819-824.
  108. Salvesen H., Njolstad P. R., Akslen L. A. et al. Papillary thyroid carcinoma : a multivariate analysis of prognostic factors including an evaluation of the p-TNM staging system // Eur. J. Surg. – 1992. – 158. – P. 583.
  109. Ortiz S., Rodriguez J. M., Soria T. et al. Extrathyroid spread in papillary carcinoma of the thyroid : Clinicopathological and prognostic study // Otolaryngol. Head Neck Surg. – 2001. – 124, № 3. – Р. 261-265.
  110. Asanuma K., Kusama R., Maruyama M. et al. Macroscopic extranodal invasion is a risk factor for tumor recurrence in papillary thyroid cancer // Cancer Lett. – 2001. – 164, № 1. – Р. 85-89.
  111. Sugitani I., Kasai N., Fujimoto Y. et al. A novel classification system for patients with PTC : addition of the new variables of large (3 cm or greater) nodal metastases and reclassification during the follow-up period // Surgery. – 2004. – 135, № 2. – Р. 139-148.
  112. Akslen L. A., Myking A. O. Differentiated thyroid carcinomas : the relevance of various pathological features for tumor classification and prediction of tumor progress // Virchows Arch. (A). – 1992. – 421. – Р. 17-23.
  113. Grebe S., Hay I. D. Thyroid cancer nodal metastases : biologic significance and therapeutic considerations // Surg. Oncol. Clin. N. Amer. – 1996. – 5. – Р. 43-63.
  114. De Jong S. A., Demeter J. G., Jarosz H. et al. Primary papillary thyroid carcinoma presenting as cervical lymphadenopathy : the operative approach to the "lateral aberrant thyroid" // Am. Surg. – 1993. – 59, № 3. – Р. 172-176.
  115. Machens A., Holzhausen H. J., Lautenschlager C. et al. Enhancement of lymph node metastasis and distant metastasis of thyroid carcinoma // Cancer. – 2003. – 98, № 4. – Р. 712-719.
  116. Hall F. T., Freeman J. L., Asa S. L. et al. Intratumoral lymphatics and lymph node metastases in papillary thyroid carcinoma // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2003. – 129, № 7. – Р. 716-719.
  117. Касаткина Э. П., Шилин Д. Е., Пыков М. И. Ультразвуковое исследование щитовидной железы у детей и подростков. - М.: Видар, 1999. - 56 с.
  118. Bruneton J. N. Ultrasonography of the neck. – Heidelberg: Sprinter-Verlag, 1987. - 118 p.
  119. Giuffrida D., Santonocito M. G., Iurato M. P. et al. Echography at "high resolution" in the diagnosis of cervical lymphadenopathies in follow-up of thyroid carcinoma //  Minerva Endocrinol. – 1997. – 22, № 3. – Р. 61-66.
  120. Coburn M., Wanebo H. J. Prognostic factors and management considerations in patients with cervical metastases of thyroid cancer // Am. J. Surg. – 1992. – 164. – Р. 671-676.
  121. Gyory F., Balazs G., Nagy E. V. et al. Differentiated thyroid cancer and outcome in iodine deficiency // Eur. J. Surg. Oncol. – 2004. – 30, № 3. – Р. 325-331.
  122. Wu Y., Wang J. D., Yuan J. D. et al. Papillary microcancer of the thyroid // Ann. Chir.1995. – 49, № 10. – Р. 959-962.
  123. Kitajiri S., Hiraumi H., Hirose T. et al. The presence of large lymph node metastasis as a prognostic factor of papillary thyroid carcinoma // Auris Nasus Larynx. – 2003. – 30, № 2. – Р. 169-174.
  124. Coburn M., Teates D., Wanebo H. J. Recurrent thyroid cancer : role of surgery versus radioactive iodine (I131) // Ann. Surg. – 1994. – 219. – P. 587-595.
  125. Shoup M., Stojadinovic A., Nissan A. et al. Prognostic indicators of outcomes in patients with distant metastases from differentiated thyroid carcinoma // J. Am. Col.l Surg. – 2003. – 197, № 2. – Р. 191-197.
  126. Pacini F., Cetani F., Miccoli P. et al. Outcome of 309 patients with metastatic differentiated thyroid carcinoma treated with radioiodine // World J. Surg. – 1994. – 18. – P. 600-604.
  127. Schlumberger M., Challeton C., De Vathaire F. et al. Radioactive iodine treatment and external radiotherapy for lung and bone metastases from thyroid carcinoma // J. Nucl. Med. – 1996. – 37. – P. 598-605.
  128. Casara D., Rubello D., Saladini G. et al. Different features of pulmonary metastases in differentiated thyroid cancer : natural history and multivariate analysis of prognostic variables // J. Nucl. Med. – 1993. – 34. – P. 1626-1631.
  129. Proye C., Dromer D., Carnaille B. et al. Is it still worthwhile to treat bone metastases from differentiated thyroid carcinoma with radioactive iodine ? // World J. Surg. – 1992. – 16. – P. 640-646.
  130. Dinneen S., Valimaki M., Bergstralh E. et al. Distant metastases in papillary thyroid carcinoma : 100 cases observed at one institution during 5 decades // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1995. – 80. – P. 2041-2045.
  131. Akslen L., Haldorsen T., Thoresen S. et al. Survival and causes of death in thyroid cancer : a population-based study of 2479 cases from Norway // Cancer Res. – 1991. – 51. – P. 1234-1241.
  132. Kim S., Wei J. P., Braveman J. M. et al. Predicting outcome and directing therapy for papillary thyroid carcinoma // Arch. Surg. – 2004. – 139, 4. – Р. 390-394.
  133. Furmanchuk A., Averkin J., Egloff B. et al. Pathomorphological findings in thyroid cancer of children from the Republic of Belarus. A study of 86 cases occurring between 1986 (post-Chernobyl) and 1991 // Histopathology. – 1992. – 21. – P. 401-408.
  134. Cady B. Papillary carcinoma of the thyroid // Semin. Surg. Oncol. – 1991. – 7, № 2. – Р. 81-86.
  135. Grigsby P. W., Gal-or A., Michalski J. M. et al. Childhood and adolescent thyroid carcinoma // Cancer. – 2002. – 95, № 4. – Р. 724-729.
  136. Vini L., Hyer S., Marshall J. et al. Long-term results in elderly patients with differentiated thyroid carcinoma // Cancer. – 2003. – 97, № 11. – Р. 2736-2742.
  137. Lundgren C., Hall P., Ekbom A. et al. Incidence and survival of Swedish patients with differentiated thyroid cancer // Int. J. Cancer. – 2003. – 106, № 4. – Р. 569-573.
  138. Vosberg H. Diagnosis, radioiodine and radiotherapy of thyroid carcinomas // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. – 1998. – 87, № 11. – Р. 376-382.
  139. Vassilopoulou-Sellin R. Management of papillary thyroid cancer // Oncology (Huntingt). – 1995. - № 2. – Р. 145-151.
  140. Cohen J., Kalinyak J., McDougall I. Modern management of differentiated thyroid cancer // Cancer Biother. Radiopharm. 2003. – 18, № 5. – Р. 689-705.
  141. Lind P., Gallowitsch H., Mikosch P. et al. Comparison of different tracers in the follow up of differentiated thyroid arcinoma // Acta Med. Austriaca. – 1999. – 26, № 4. – Р. 115-117.
  142. Hay I., Bergstralh E., Goellner J. et al. Predicting outcome in papillary thyroid carcinoma : development of a reliable prognostic scoring system in a cohort of 1779 patients surgically treated at one institution during 1940 through 1989 // Surgery. – 1993. – 114. – P. 1050-1058.
  143. Rubino C., de Vathaire F., Dottorini M. et al. Second primary malignancies in thyroid cancer patients // Br. J. Cancer. – 2003. – 89, № 9. – Р. 1638-1644.
  144. Lamonica D. Iodine 131 (131)I as adjuvant therapy of differentiated thyroid cancer // Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2004. – 13, № 1. – Р. 129-149.
  145. Dulgeroff A., Hershman J. Medical therapy for differentiated thyroid carcinoma // Endocr. Rev. – 1994. – 15. – P. 500-515.
  146. Zidan J., Hefer E., Iosilevski G. et al. Efficacy of I131 ablation therapy using different doses as determined by postoperative thyroid scan uptake in patients with differentiated thyroid cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2004. – 59, № 5. – Р. 1330-1336.
  147. Sawka A., Thephamongkhol K., Brouwers M. et al. Clinical review 170: A systematic review and metaanalysis of the effectiveness of radioactive iodine remnant ablation for well-differentiated thyroid cancer // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – 89, № 8. – Р. 3668-3676.
  148. De Vathaire F., Schlumberger M., Delisle et al. Leukemias and cancers following I-131 administration for thyroid cancer // Br. Cancer. – 1997. – 75. – P. 734-739.
  149. Dottorini M., Lomuscio G., Mazzucchelli L. et al. Assessment of female fertility and carcinogenesis after iodine-131 therapy for differentiated thyroid carcinoma // J. Nucl. Med. – 1995. – 36. – P. 21-27.
  150. Chow S., Law S., Mendenhall W. et al. Differentiated thyroid carcinoma in childhood and adolescence-clinical course and role of radioiodine // Pediatr. Blood Cancer. – 2004.42, №2. – Р. 176-183.
  151. Coronado Poggio M., Martin Curto L., Marin F. et al. Follow-up of children and young adults with differentiated thyroid cancer treated with radioiodine // Rev. Esp. Med .Nucl. – 2003. – 22, № 5. – Р. 316-326.
  152. Besic N., Vidergar-Kralj B., Frkovic-Grazio S. et al. The role of radioactive iodine in the treatment of Hurthle cell carcinoma of the thyroid // Thyroid. – 2003. – 13, № 6. – Р. 577-584.
  153. van Tol K., Jager P., de Vries E. et al. Outcome in patients with differentiated thyroid cancer with negative diagnostic whole-body scanning and detectable stimulated thyroglobulin // Eur. J. Endocrinol. – 2003. – 148, № 6. – Р. 589-596.
  154. Koh J., Kim E., Ryu J. et al. Effects of therapeutic doses of 131I in thyroid papillary carcinoma patients with elevated thyroglobulin level and negative 131I whole-body scan : comparative study // Clin. Endocrinol. (Oxf). – 2003. – 58, № 4. – Р. 421-427.
  155. McConahey W. M., Hay I. D., Woolner L. B. al. Papillary thyroid cancer treated at the Mayo Clinic, 1946 through 1970 : initial manifestations, pathologic findings, therapy and outcome // Mayo Clin. Proc – 1986. – 61. – Р. 978-996.
  156. Romano G., Luna E., Cocchiara G. et al. The surgical treatment of nodular thyroid lesions: our experience. Analysis of 462 cases // G. Chir. – 2004. – 25, № 1-2. – Р. 23-26.
  157. Busnardo B., Girelli M. E., Rubello D. et al. Favorable long term results in patients with small differentiated thyroid cancer not treated with radioiodine // Tumori. – 1989. – 75. – P. 57-59.
  158. Cady B., Rossi R. An expanded view of risk-group definition in differentiated thyroid carcinoma // Surgery. – 1988. – 104. – P. 947-953.
  159. Guercioni G., Siquini W., Taccaliti A. et al. Surgical treatment of differentiated thyroid carcinoma // Ann. Ital. Chir. – 2003. – 74, № 5. – Р. 501-509.
  160. Baldet L., Manderscheid J. C., Glinoer D. et al. The management of differentiated thyroid cancer in Europe in 1988. Results of an international survey // Acta Endocrinol. (Copenh). – 1989. – 120, № 5. – Р. 547-558.
  161. Visa Zueras M. T., Alonso Blanco M., Yturriaga Matarranz R. et al. Differentiated thyroid carcinoma in childhood // An. Esp. Pediatr. – 1992. – 37, № 1. – Р. 11-14.
  162. Simon D., Goretzki P. E., Witte J. et al. Incidence of regional recurrence guiding radicality in differentiated thyroid carcinoma // World J. Surg. 1996. – 20, № 7. – Р. 860-866.
  163. Kouvaraki M. A., Shapiro S. E., Fornage B. D. et al. Role of preoperative ultrasonography in the surgical management of patients with thyroid cancer // Surgery. – 2003. – 134, № 6. – Р. 946-954.
  164. McGregor L. M., Rosoff P. M. Follicle-derived thyroid cancer in young people: the Duke experience // Pediatr. Hematol. Oncol. – 2001. – 18, № 2. – Р. 89-100.
  165. Hay I. D. Papillary thyroid carcinoma // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. – 1990. – 19. – P. 545-576.
  166. Frasoldati A., Pesenti M., Gallo M. et al. Diagnosis of neck recurrences in patients with differentiated thyroid carcinoma // Cancer. – 2003. – 97, № 1. – Р. 90-96.
  167. Wang T. S., Dubner S., Sznyter L. A. et al. Incidence of metastatic well-differentiated thyroid cancer in cervical lymph nodes // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2004. – 130, № 1. – Р. 110-113.
  168. Samaan N. A., Schultz P. N., Hickey R. C. et al. The results of various modalities of treatment of well differentiated thyroid carcinoma : a retrospective review of 1599 patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1992. – 75. – P. 714-720.
  169. Asanuma K., Kobayashi S., Sugenoya A. et al. Clinical recurrence of papillary thyroid cancer in the remnant lobe // Eur. J. Surg. – 2000. – 166, № 3. – Р. 202-206.
  170. Powers P. A., Dinauer C. A., Tuttle R. M. et al. Treatment of recurrent papillary thyroid carcinoma in children and adolescents // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2003. – 16, № 7. – Р. 1033-1040.
  171. Tubiana M., Schlumberger M., Rougier P. et al. Long-term results and prognostic factors in patients with differentiated thyroid carcinoma // Cancer. – 1985. – 55. – P. 794-804.
  172. Матящук С. И. Диагностические возможности ультразвукового исследования щитовидной железы // Ліки України. – 2004. – Т. 83, № 6. – С. 34-39.
  173. Эпштейн Е. В., Божок Ю. М., Матящук С. И. и др. Дифференциальная диагностика опухолей щитовидной железы : прошлое, настоящее и будущее // Ліки України. – 2004. – Т. 84-85, № 7-8. – С. 46-49.
  174. Dean S. D, Hay I. D. Prognostic indicators in differentiated thyroid carcinoma // Cancer. – 2000. – 7, № 3. – Р. 229-239.
  175. Fleming I. D., Cooper J. S., Henson D. E. et al. AJCC Cancer Staging Manual. 5th ed. // American Joint Committee on Cancer. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 1997.
 

 

просмотров (58345)